氟尼辛葡甲胺结晶工艺探讨

胡德银，魏 超

（山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁 272000）

氟尼辛葡甲胺结晶工艺探讨

胡德银，魏 超

（山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁 272000）

主要针对氟尼辛葡甲胺结晶工艺展开研究，提出了氟尼辛葡甲胺结晶工艺技术方法，并对其生产操作的安全性进行了充分的分析，最终进行了研究和实验。结果发现，以水作结晶溶剂是一种有效而且可以尝试的模式，完全能够获得纯度高，杂质少，收率稳定的晶体。

氟尼辛葡甲胺；结晶工艺；检测方法

1 试剂与仪器

氟尼辛属烟酸类衍生物，是环氧化酶抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应中的环氧化酶，阻碍前列腺素等炎症因子的合成，表现出明显的抗炎、解热和镇痛作用，无成瘾性。氟尼辛葡甲胺是氟尼辛的葡甲胺盐，有良好的稳定性和溶解性，被广泛用于制剂生产。

随着氟尼辛葡甲胺的推广应用，其临床研究进一步深入。新的临床应用研究，在扩大了适应症的同时，对用药方案和联合用药进行了更多的比较实验。而对不同种类动物、不同给药途径的比较，以及单独用药和联合用药对药代动力学的影响，也是近期研究的重点。

1.1 试剂

硅胶板 GF254，上海科兴生物科技有限公司；甲醇，甲苯，乙酸乙酯，冰乙酸：国产，分析纯。

1.2 仪器

熔点仪（WRR），上海精密科学仪器有限公司；电子天平（XS-105），梅特勒 -托利多。

2 方法

2.1 有关物质的检测方法

（1）供试品溶液的制备取供试品2.0g，精密称定，置于50mL 容量瓶中，加甲醇溶解并稀释到刻度，摇匀，制成每1mL 含40mg 的溶液作为供试品溶液。

（2）对照溶液（1）的制备，取供试品溶液0.5mL至100mL容量瓶中，加加甲醇溶解并稀释到刻度，摇匀，制成每1mL含0.2mg的溶液。

（3）对照溶液（2）的制备，取供试品溶液0.2mL至100mL容量瓶中，加加甲醇溶解并稀释到刻度，摇匀，制成每1mL含0.08mg的溶液。

（4）操作方法，吸取上述三种溶液各10μL，分别点于同一硅胶板GF254薄板上，以甲醇/乙酸乙酯/冰乙酸/水（65∶30∶10∶1）为展开剂。展开后晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。

（5）结果判定，供试品溶液如现斑点，不得多于3个；其任何单一杂质斑点与对照溶液（2）的主斑点比较，不得更深；所有杂质斑点的总和与对照溶液（1）主斑点比较，不得更深。

2.2 熔点的检测方法

取干燥失重的样品，研成细粉，用熔点测定用毛细管制备检测用样品，待熔点仪温度上升至约137～139℃时，将装有供试品的毛细管放入检测口，调节熔点仪升温速率为 1.0～1.5℃ / min，记录供样品在初熔至全熔时的温度，重复测定三次，取平均值。

2.3 不同溶剂的结晶对比

原结晶工艺采用异丙醇作为结晶溶剂，由于异丙醇在母液回收及提纯处理中操作难度大，同时异丙醇对人体具有麻醉性和刺激上呼吸道黏膜的危害，给生产过程带来的操作风险和职业危害。试验利用氟尼辛、葡甲胺和氟尼辛葡甲胺在水中溶解性的不同，用水代替异丙醇作为结晶溶媒，采用原工艺物料配比、降温方式、搅拌速率等操作参数，分析用水作为结晶溶剂进行氟尼辛葡甲胺的合成与结晶的可行性（见表1）。

表1 不同溶剂结晶的可行性及成品质量的影响

2.4 以水为溶剂选用不同结晶液浓度的结晶对比

生产实践表明，不同的结晶初始浓度对晶体形状产生显著影响。初始浓度越低，倾向于生成细小的晶体颗粒；浓度越高，由于扩散受限，倾向于生产不规则的晶体颗粒，结晶粒度不集中。试验依据生产实际经验，以氟尼辛、葡甲胺质量之和为投料基准，选取在水中质量浓度分别为15%、20%、25%、30% 四水平，采用相同的降温方式、搅拌速率等操作参数，对成品质量及收率进行分析比较。

3 结果与讨论

氟尼辛葡甲胺，是美国先灵葆雅公司于20世纪90年代开发的已经批准的少数兽用非甾体类药物之一，主要通过抑制环氧化酶、减少前列腺素等炎性介质的生成而发挥解热、抗炎和镇痛作用。该药最早用于缓解马的炎症和肌肉-骨骼紊乱及绞痛等相关疼痛，随后被批准用于牛传染病引起的急性炎症、母猪无乳综合征的辅助治疗和犬的内毒素血症等，现已在英国、法国、瑞士、德国、美国等许多国家广泛应用。据调查，全美国半数以上牛场的 2 000 名兽医中，约 95% 的兽医在临床上单独或与其他抗生素联合使用氟尼辛葡甲胺。

1）通过以水替代异丙醇结晶的可行性实验得出，氟尼辛葡甲胺在水中可以顺利结晶，避免了有机溶剂在晶体中残留的问题，得到的产品质量也符合标准。由于异丙醇和水的黏度差别较大，得到的晶体形状有所差别。

2）采用15%、20%、25% 的结晶浓度均可以得到合格的晶体，其中25% 的结晶浓度晶核形成的时间最短，收率最高。而当结晶液浓度提升到30% 时，得到的晶体质感较差，熔点测定时熔距长，产品质量不合格。从产品质量和收率两方面衡量，25% 的结晶浓度是最优方案。

4 结束语

综上所述，氟尼辛葡甲胺结晶的工艺技术是值得肯定的，有利于我们今后更好地探求其结晶模式和具体方法，提出了更好的措施供今后应用和推广。

[1] 赵婵娟.清温消热饮治疗猪高热综合征的随机临床对照试验[J].黑龙江畜牧兽医，2016，（4）：126-128.

Study on Crystallization Process of Fluethoate

Hu De-yin，Wei Chao

The crystallization process of flunarizine methylamine was studied.The method of crystallization process of flunarizine methylamine was put forward，and the safety of its production operation was analyzed.Finally，the research and experiment were carried out.Through the test of this paper，it is found that the use of water as the crystallization solvent is an effective and tryable mode，and it is possible to obtain crystals with high purity，low impurity and stable yield.

flunisal methylamine；crystallization process；detection method

TQ460.6

A

1003-6490（2017）06-0172-02

2017-05-02

胡德银（1986—），男，山东济宁人，助理工程师，主要研究方向为应用化学。