扶正化瘀方联合富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙型病毒性肝炎肝硬化临床观察※

李洪波 俞 曦 李 明 刘义安

(江苏省苏州市第五人民医院肝病科，江苏 苏州 215007)

扶正化瘀方联合富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙型病毒性肝炎肝硬化临床观察※

李洪波 俞 曦 李 明△刘义安

(江苏省苏州市第五人民医院肝病科，江苏 苏州 215007)

目的 观察扶正化瘀方联合富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗慢性乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)肝硬化的临床疗效。方法 将60例乙肝肝硬化患者随机分为2组，对照组28例予富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗，总疗程96周；治疗组32例在对照组治疗基础上加扶正化瘀方治疗，24周后停用中药，后续治疗同对照组，总疗程96周。观察2组治疗24周后临床症状、体征改善率；比较2组治疗前、治疗24周后肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、白蛋白(Alb)]、肝纤维化指标[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)]及肝脏硬度值(LSM)、AST/血小板(PLT)指数(APRI)变化；观察2组乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)转阴率。结果 治疗组治疗后除肝脾大外，其余临床症状、体征改善率均高于对照组(P<0.05)。2组治疗后肝功能、肝纤维化指标及LSM、APRI均较本组治疗前改善(P<0.05)，除Alb外，治疗组治疗后肝功能、肝纤维化指标及LSM、APRI均较对照组治疗后改善(P<0.05)。2组HBV-DNA转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 扶正化瘀方联合富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗乙肝肝硬化，可缓解患者症状，改善肝功能、肝纤维化等指标，提高患者依从性，有利于完整疗程的顺利进行，值得临床推广应用。

肝炎，乙型；并发症；肝硬化；中西医结合疗法

据世界卫生组织(WHO)报道，全球每年约有65万人死于乙型肝炎病毒(HBV)感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌(HCC)[1]。而我国由HBV感染引起的肝硬化约为60%[2]。慢性乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)肝硬化患者病情容易反复发作，肝功能反复异常，最终导致疾病的进展，若治疗不及时，可能进展成为失代偿期肝硬化，甚至导致HCC的发生。据统计，肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%[3-5]。所以最大限度地抑制乙肝病毒的脱氧核糖核酸(HBV-DNA)的复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，减少和防止肝硬化进展及并发症的发生，是控制乙肝转变的主要治疗方案[6]。

在现代医学中，抗病毒药物已得到广泛应用，口服抗病毒药物可大大改善乙肝肝硬化患者的预后[7]。目前临床上应用的口服抗病毒药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦。恩替卡韦和替诺福韦目前被视为乙肝肝硬化患者的一线治疗药物。对肝硬化及早治疗可以提高患者的生存期[8]，但单独应用抗病毒药物对缓解肝硬化的临床症状、改善患者近期生活质量并不显著，传统中医药在改善乙肝肝硬化患者临床症状、提高患者依从性、增加患者完整疗程的顺利进行有独特作用。正虚血瘀作为肝纤维化、肝硬化的病因病机是目前中医各大家的共识。2015-01—2016-10，我们应用扶正化瘀方联合富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗乙肝肝硬化32例，并与单纯应用富马酸替诺福韦二吡呋酯片治疗28例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》中乙肝肝硬化的诊断标准[9]。①组织学或临床提示存在肝硬化的证据；②病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等。中医辨证标准参照《肝硬化中西医结合诊疗共识》[10]中肝硬化的中医辨证标准，分为肝气郁结型、水湿内阻型、湿热蕴结型、肝肾阴虚型、脾肾阳虚型、瘀血阻络型。

1.1.2 纳入标准 年龄>16岁；组织学或临床提示存在肝硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。

1.1.3 排除标准 合并其他病毒性肝炎、脂肪肝、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝癌；其他常见引起肝硬化的病因；近期接受过其他保肝、降酶药物治疗；曾接受过干扰素药物、注射用胸腺肽α1或其他抗病毒药物治疗；妊娠或哺乳期妇女。

1.2 一般资料 全部60例均为我院肝病科门诊患者，随机分为2组。治疗组32例，男24例，女8例；年龄19～65岁，平均(42.66±18.79)岁；病程2～12年，平均(5.5±4.7)年；其中肝气郁结型8例，水湿内阻型5例，湿热蕴结型6例，肝肾阴虚型4例，脾肾阳虚型5例，瘀血阻络型4例；乏力、疲倦30例，纳差、厌油腻29例，恶心、呕吐18例，肝区不适17例，肝脾大15例，尿黄18例，腹水5例。对照组28例，男21例，女7例；年龄20～63岁，平均(40.18±16.96)岁；病程2.5～13年，平均(5.8±4.9)年；其中肝气郁结型6例，水湿内阻型4例，湿热蕴结型5例，肝肾阴虚型4例，脾肾阳虚型5例，瘀血阻络型4例；乏力、疲倦27例，纳差、厌油腻26例，恶心、呕吐17例，肝区不适15例，肝脾大14例，尿黄18例，腹水5例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予富马酸替诺福韦二吡呋酯片[葛兰素史克(天津)有限公司，国药准字H20153090]300 mg，每日1次口服。总疗程为96周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加扶正化瘀方。药物组成：党参15 g，黄芪30 g，丹参30 g，桃仁15 g，大枣5枚，甘草10 g。肝气郁结型加柴胡、木香；水湿内阻型加白术、厚朴；湿热蕴结型加茵陈、大黄；肝肾阴虚型加熟地黄、麦冬、枸杞子；脾肾阳虚型加牛膝、杜仲；瘀血阻络型加红花、川芎。日1剂，水煎2次取汁200 mL，分早、晚2次服。治疗24周后停用中药，后续治疗同对照组，总疗程为96周。

1.4 观察指标 观察2组治疗24周后临床症状、体征改善率；比较2组治疗前、治疗24周后肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBiL)、白蛋白(Alb)]、肝纤维化指标[透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)]及肝脏硬度值(LSM)、AST/血小板(PLT)指数(APRI)变化；观察2组HBV-DNA转阴率。肝功能检查采用日立7600全自动生化分析仪及配套试剂；肝纤维化检查采用郑州安图生物工程股份有限公司LUmo化学发光免疫分析仪、试剂盒；LSM测定采用法国Echosens公司FibroScan 502型肝功能剪切波量化超声诊断仪；HBV-DNA测定采用美国AG-9900型全自动荧光定量PCR检测仪，试剂由中山大学达安基因股份有限公司提供。

1.5 疗效标准 显效：治疗24周后，主要症状明显改善；肝体积不变，脾大稳定或缩小，无叩痛及压痛，有腹水者腹水消失；肝功能指标恢复正常。以上3项指标保持稳定6个月～1年。有效：治疗24周后，主要症状明显好转；肝体积不变，脾大稳定或缩小，无明显叩痛及压痛，有腹水者腹水减轻50%以上而未完全消失；肝功能指标下降幅度>50%而未完全正常。无效：未达有效标准或恶化[10]。

2 结 果

2.1 2组治疗后临床症状、体征改善率比较 见表1。

表1 2组治疗后临床症状、体征改善率比较 %(改善例数/治疗前例数)

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，治疗组治疗后除肝脾大外，其余临床症状、体征改善率均高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后肝功能、肝纤维指标及LSM、APRI变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后肝功能、肝纤维指标及LSM、APRI变化比较 ±s

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后肝功能、肝纤维化指标及LSM、APRI均较本组治疗前改善(P<0.05)，除Alb外，治疗组治疗后肝功能、肝纤维化指标及LSM、APRI均较对照组治疗后改善(P<0.05)。

2.3 2组治疗后HBV-DNA转阴率比较 治疗组32例，治疗后HBV-DNA转阴18例，转阴率56.25%；对照组28例，治疗后HBV-DNA转阴14例，转阴率50.00%。2组HBV-DNA转阴率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

中医学认为，乙肝多由湿热疫毒之邪内侵，当人体正气不足无力抗邪时，常因外感、情志、饮食、劳倦而诱发本病。本病病位主要在肝，常多涉及脾、肾两脏及胆、胃、三焦等腑。病性属本虚标实，虚实夹杂。而肝硬化的基本病机为正虚血瘀，但在肝硬化病变不同阶段的患者，可表现为不同的证候类型，常见肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等主要证型。该病基本病机为正虚血瘀，正虚主要表现为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀血阻络。典型表现有疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、面色晦黯、舌质黯红、舌下静脉曲张、脉弦细等。基本治法为益气养阴，活血化瘀。我们临床自拟扶正化瘀方，方中党参、黄芪补中益气，生津养血滋阴；丹参、桃仁活血化瘀；大枣、甘草补中养血。胁肋胀痛或窜痛，易怒，舌质淡红，脉弦者，属肝气郁结证，因肝失疏泄，气郁而血行不畅，肝经不利，故见胁肋疼痛，加柴胡理气疏肝，木香行气调中止痛；纳差，胃脘胀满，便溏，少力，舌胖苔薄白，脉细，属脾虚湿盛证，加白术补气健脾，利水燥湿，厚朴燥湿行气；肤目黄染，口干，舌苔黄腻，脉弦滑者，属湿热蕴结证，加茵陈、大黄清热利湿退黄；腰膝痠软，五心烦热，舌红少苔，脉细数者，属肝肾阴虚证，加熟地黄补血滋阴，麦冬养阴生津，枸杞子补益肝肾；形寒肢冷，便溏或五更泻，或下肢水肿，舌淡胖，苔润，脉沉细者，为脾肾阳虚证，加肉桂补火助阳，牛膝、杜仲补益肝肾，强筋骨；胁痛如刺，痛处不移，可见肝掌蜘蛛痣，舌紫黯，属瘀血阻络证，加红花、川芎。辨证治疗时，应病证结合，以中医证候为主治功效，也可以保肝抗炎、抑制病毒复制、抗肝纤维化、调控免疫为治疗功效[11]。

现代医学认为，HBV感染是肝硬化的重要原因。乙肝病毒基因组可以整合到宿主基因组中，有利于肿瘤形成和肝细胞癌的发展，还可能导致乙肝病毒活动[12]。研究显示，有效抑制HBV复制可改善肝纤维化，延缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生，延长生存期。因此，有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义，也是目前HBV相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》也指出，存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和乙肝e抗原(HBeAg)情况，均建议积极抗病毒治疗[9]。 虽然终末期肝病的治疗仍然是全世界的一个挑战，但乙肝的抗病毒疗法改变了乙肝患者的自然进程。新一代的抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯片具有疗效好、耐药少等特点[13]，是乙肝患者和肝硬化患者首选的一线治疗药物[8，14]。因此，我们选择富马酸替诺福韦二吡呋酯片对乙肝肝硬化患者进行抗病毒治疗，但单独应用抗病毒药物无法早期缓解患者的临床症状和改善患者的依从性。而中医药在乙肝肝硬化对症治疗方面具有独特的优势，所以我们自拟中药扶正化瘀方联合抗病毒药物富马酸替诺福韦二吡呋酯片观察其疗效。 在选择观察指标上，肝组织活检是判断疗效的最佳指标[15]，但由于肝组织活检具有创伤性、费用高、患者依从性差等特点，在临床上无法全部实施，而应用非侵入性方法在诊断乙肝肝硬化患者临床实践中具有一定优势[16]。我们选择了与肝纤维化密切相关的指标，包括血清肝纤维化指标、APRI、LSM等。尤其是LSM作为一种新的较为成熟的无创检查，操作简便，可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化[17]。在乙肝患者中瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化也表现良好,可以大大减少肝活检的应用[18]。研究表明，将LSM与其他血清学指标联合使用可以提高诊断效能[19]。

本研究结果表明，治疗组在抗病毒药物治疗基础上联合中药后能够明显缓解患者的临床症状、体征(P<0.05)，改善患者的肝功能、肝纤维化指标，APRI、LSM也较对照组明显好转(P<0.05)。提高了患者顺利完成抗病毒治疗疗程的依从性，阻止患者进展为肝衰竭或HCC，显著改善患者的临床表现，提高了患者的生活质量。2组临床症状如肝脾大、腹水改善率、Alb指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，虽然治疗组HBV-DNA转阴率高于对照组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能与病例数少、用药时间短及治疗前未行基因分型等因素有关，以后可增加病例数，延长用药时间，治疗前详细评估等来进一步研究。应用中医中药辨证论治的特点，结合现代医学抗病毒治疗理论治疗乙肝肝硬化，可明显改善患者的各项指标，显示了中西医结合的优越性，值得临床推广应用。

[1] Lozano R, Naghavi M, Foreman K，et al.Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 201[J]．Lancet，2012，380(9859):2095-2128.

[2] Wang FS，Fan JG，Zhang Z，et al.The global burden of liver disease:the major impact of China[J].Hepatology，2014，60(6):2099-2108.

[3] Chu CM, Liaw YF.Hepatitis B virus-related cirrhosis:natural history and treatment[J]．Semin Liver Dis，2006，26(2):142-152.

[4] Chen YC，Chu CM，Yeh CT，et al.Natural course following the onset of cirrhosis in patients with chronic hepatitis B:a long-term follow-up study[J].Hepatol Int，2007，1(1):267-273.

[5] Hsu YS，Chien RN，Yeh CT，et al.Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology，2002，35(6):1522-1527.

[6] Deng L,Tang H.Hepatitis B virus drug resistance to current nucleos(t)ide analogs:Mechanisms and mutation sites[J].Hepatol Res，2011，41(11)：1017-1024.

[7] Lun-Gen L.Antiviral Therapy of Liver Cirrhosis Related to Hepatitis B Virus Infection[J].J Clin Transl Hepatol，2014，2(3):197-201.

[8] Peng CY,Chien RN,Liaw YF.Hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis:benefits of antiviral therapy[J].Hepatol，2012，57(2):442-450.

[9] 王贵强，王福生，成军，等.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)[J].临床肝胆病杂志，2015，31(12)：1941-1960.

[10] 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会.肝硬化中西医结合诊疗共识[J].中国中西医结合消化杂志，2011，19(4):277-279.

[11] 巫善明，王灵台，王育群.实用肝病药物手册[M]．北京：中国中医药出版社，2007：7．

[12] Russo FP，Rodríguez-Castro K，Scribano L，et al.Role of antiviral therapy in the natural history of hepatitis B virus-related chronic liver disease[J].World J Hepatol，2015，7(8)：1097-1104.

[13] Chen GC,Yu T,Huang KH,et al.Antiviral therapy of decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis[J].Chin Med J(Engl)，2012，125(2):373-377.

[14] Martin P,Lau DT,Nguyen MH，et al.A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2015 Update[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2015，13(12):2071-2087.

[15] Marcellin P, Gane E, Buti M, et al.Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J].Lancet，2013，381(9865):468-475.

[16] Lee S,Kim DY.Non-invasive diagnosis of hepatitis B virus-related cirrhosis[J].World J Gastroenterol，2014，20(2):445-459.

[17] Scott DR, Levy MT.Liver transient elastography (Fibroscan): a place in the management algorithms of chronic viral hepatitis[J]．Antivir Ther，2010，15(1)：1-11.

[18] Li Y,Huang YS,Wang ZZ,et al.Systematic review with meta-analysis:the diagnostic accuracy of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J].Aliment Pharmacol Ther，2016，43(4):458-469.

[19] European Association for Study of Liver，Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado.EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis[J].J Hepatol，2015，63(1):237-264.

(本文编辑：习 沙)

Clinical observation of Fuzheng-huayu formula combined with Tenofovir disoproxil fumarate tablets on HBV patients with cirrhosis

LIHongbo,YUXi,LIMing,etal.

DepartmentofHepatology,theFifthPeople'sHospitalinSuzhouCity,JiangsuProvince,Jiangsu,Suzhou215007

Objective To observe the clinical effect of Fuzheng-huayu formula combined with tenofovir disoproxil fumarate tablets on the treatment of chronicviralhepatitisBcirrhosis (HBV). Methods 60 HBV patients with cirrhosiswere randomly divided into two groups. The control group (n=28) was treated by tenofovir disoproxil fumarate tablets. The treatment group (n=32) was treated by fuzheng-huayu formula lasted for 24 weeks and then treated as the control group. The treatment course lasted for 96 weeks in two groups. The improvement rates of clinical symptoms and signs after 24 weeks treatment were observed in two groups. The changes of liver function including alanine aminotransferase (ALT), aspartic aminotransferase (AST), total bilirubin (TBiL) and albumin (Alb), the liver fibrosis indexes including Hyaluronic acid (HA), laminin (LN), procollagen III (PCIII) andcollagen type iv (IV-C), liver stiffness measurement (LSM), AST to platelet (PLT) ratio index (APRI) before and after 24 weeks treatment were compared in two groups. The negative conversion rate of the DNA of hepatitis b virus (HBV-DNA)were observed in two groups. Results The improvement rates of clinical symptoms and signs after treatment in treatment group were higher than those in control group, excepting the hepatosplenomegaly (P<0.05). The indexes of liver function and liver fibrosis, LSM and APRI after treatment were improved in two groups. The improvements of liver function indexes and liver fibrosis indexes, LSM and APRI after treatment were better than those in control group, excepting the Alb (P<0.05). There was no statistical difference on the negative conversion rate between the two groups (P>0.05). Conclusion Fuzheng-huayu formula combined with tenofovir disoproxil fumarate tablets can relieve symptoms, improve liver function, liver fibrosis and other indicators,and improve the patient compliance on the treatment of HBV with cirrhosis.It is conducive to the smooth progress of a complete treatment course and worthy of clinical application.

Hepatitis, type B; Complications; Liver cirrhosis; Integrated Chinese and Western medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.05.018

※ 项目来源：苏州市科学技术局2015年度苏州市科技发展计划(应用基础研究—医疗卫生〔第五批〕)项目(编号：SYSD2015174)；苏州市卫生和计划生育委员会苏州市临床医学中心(含建设项目)(编号：Szzx201508)

李洪波(1980—)，男，主治中医师，硕士。研究方向：中西医结合临床肝病。

R512.620.6；R575.201

A

1002-2619(2017)05-0714-05

2017-02-28)

△通讯作者：江苏省苏州市第五人民医院肝病科，江苏 苏州 215007