全球首个“广谱抗癌药”获批，“异病同治”是如何实现的？

2017-06-23李治中

健康人生 2017年6期

文/李治中

文/李治中

这两天，一则消息让专业肿瘤研究者兴奋不已：一种商品名为Keytruda的免疫药物被美国FDA批准用于“MSI-H/ dMMR亚型”的实体瘤。这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源，而是按照分子特征来区分肿瘤类型。这是精准医疗迈出的重大一步。由于十多种癌症类型的患者会从中受益，大家戏称这是世界上第一个“广谱抗癌药”。

Keytruda最初于2014年由FDA批准上市，用于黑色素瘤免疫治疗。其后，这种免疫药物在其他多种肿瘤中的作用得到证实。现在，它有了更广阔的用途。以前抗癌药上市，总是要按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗“肺癌”“乳腺癌”“结直肠癌”等。而这一次，肿瘤来自哪里不重要，关键看基因突变类型。这说明，抗癌免疫药也正式进入“异病同治”的新阶段。

毫无疑问，这是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件。

什么是MSI-H/dMMR亚型的肿瘤

MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”，dMMR的中文是“错配修复缺陷”，对大家来说，这些拗口且不知所云的专业名词完全不重要，知道下面3点就好：

1.这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型，但比例不高。结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等类型中患者人数相对较多。

2.这种亚型肿瘤的特点，就是修复DNA的一些重要蛋白失去功能。这导致DNA出错概率大大增加，因此这类癌细胞中会出现大量的DNA突变。

3.这类肿瘤如果进展到晚期，通常对化疗不敏感，而且由于DNA突变多，容易进化而产生耐药。

为什么这种亚型的肿瘤对免疫疗法响应好

这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好，远超绝大多数肿瘤类型。比如这次临床试验显示，患者经过治疗后，肿瘤明显缩小者比例高达39.6%，包括11位肿瘤彻底消失的。对于其他癌症类型，这个比例通常不到20%。之所以响应这么好，其中的机制非常复杂，还在研究。但目前认为，主要是因为这种亚型的肿瘤DNA突变多。

要想解释其中的缘由，得从肿瘤的“免疫逃逸”说起。目前看来，恶性肿瘤要发生，至少需要两个条件，第一是基因突变，第二是免疫逃逸。

免疫细胞是身体内的保护神。我们体内出现基因突变的坏细胞，绝大多数会立刻被免疫细胞识别并且清除。要形成肿瘤，就必须摆脱免疫系统监管。癌细胞摆脱免疫细胞的方法，有两条路：一是伪装好人，让身体本身识别不了；二是同化身体，让身体识别后不攻击。这两个办法都能实现免疫逃逸，不同的癌细胞会选择不同的途径。免疫疗法用于治疗的时候整体响应率低，就是因为每一种疗法通常只对一种特定的逃逸方式有效。Keytruda这类PD1抑制剂，只对选择第二条路的才有效。如果不进行精准医疗，而是盲试，自然很多时候没有对症下药。

MSI-H/dMMR亚型肿瘤恰好通常都选择第二条路。这种路线选择的原因在于，它们DNA突变多，和正常细胞差异巨大，几乎不可能装成好人，不被免疫细胞发现。免疫细胞一眼就能看出这类细胞有问题，它们唯有依赖第二条路来逃逸。其中一个重要方法，就是启动PD1-PDL1系统来“贿赂”（抑制）免疫细胞。而PD1抑制剂，专门攻击的就是用PD1-PDL1系统来躲避免疫系统的肿瘤，因此对这种亚型的肿瘤尤为有效。

哪些部位的肿瘤能获益

按照传统组织来源分类，这次一共有15种癌症类型的149位晚期患者加入了临床试验。刚才说了，整体而言，效果惊人，39.6%的患者肿瘤明显缩小。要知道，这些患者绝大多数肿瘤已经转移并且耐药。更让人振奋的消息是，出现响应的肿瘤类型非常广，包括了：结直肠癌（32位），子宫内膜癌（5位），胃癌（5位），胆管癌（3位），胰腺癌（5位），小肠癌（3位），乳腺癌（2位），前列腺癌（1位），食管癌（1位），小细胞肺癌（1位）。

从这个结果看起来，如果确定肿瘤是MSI-H/dMMR亚型，各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。