影像学及细针穿刺在甲状腺结节良恶性鉴别中的应用现状

杨思嘉+崔敏+吴剑超

【摘要】 甲状腺结节（Thyroid nodular，TN）是一種临床常见病，因良恶性的不同在临床决策乃至手术方式上差异显著。通过病史、体征及实验室检查并不能准确鉴别TN的良恶性。正因如此，临床医生更偏爱和信任影像学检查和依赖病理学的细针穿刺检查，然而不同的鉴别方法有着不同的优势和不足。另外，随着影像学的发展，影像组学（Radiomics）作为近些年兴起的新领域，其在肿瘤的诊断及临床决策中已有了一定的研究及应用，但在甲状腺领域研究报道尚少，现针对影像学及甲状腺细针穿刺在甲状腺结节良恶性鉴别中的临床应用现状作以下综述。

【关键词】 甲状腺结节； 良恶性鉴别； 影像学； 细针穿刺； 影像组学

【Abstract】 Thyroid nodular（TN） is a common clinical disease where the clinical decision and surgical method is determined by the difference between the benign and malignant of the disease.The benign and malignant of the TN cannot be accurately identify by the patients medical history， physical sign and laboratory research.As a result of this，clinicians will be more prefer to use medical imaging and the fine needle aspiration.However，there are different advantages and disadvantage base on the different methods used by the clinicians.In addition，with the development of imaging in recent year，radiomics is used to research and application in the diagnosis of tumor，there are lack of research reported in the field of thyroid.This article reviews the current status of clinical application of imaging and thyroid fine needle aspiration in the diagnosis of benign and malignant differentiation in thyroid nodules.

【Key words】 Thyroid nodular； Benign and malignant differentiation； Medical imaging； Fine needle aspiration； Radiomics

First-authors address：Zhuhai Hospital Affiliated to Jinan University，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.13.037

甲状腺结节（Thyroid nodular，TN）是一种临床常见病。根据最新文献[1]指出，TN的全世界范围内的发病率为4%～7%，而其中有8%～16%为甲状腺癌。特别需要注意的是，由于我国近年来生活节奏的加快及环境问题的恶化，甲状腺疾病的发病率有所上升，特别是甲状腺癌已成为30岁前女性最常见的癌症[2]。研究表明，虽然甲状腺的患病率随年龄的增加而增加，但大部分的甲状腺良性结节的恶变率极低，其结节直径也很少随时间推移而增大[3]。与此相反，虽然绝大多数甲状腺癌的预后相对较好，部分晚期或低分化或未分化的甲状腺癌的预后仍然较差[4]。甲状腺的良恶性结节在治疗上也截然不同，多数良性甲状腺结节仅需定期随访，无需特殊治疗，少数结节可选择性手术。而恶性甲状腺结节一旦确诊，应尽早行手术治疗。因此TN的良恶性鉴别是临床诊疗过程的一个重要步骤，其对临床决策起着指导性的作用。在诸多鉴别诊断TN的方法中，临床医师往往更加偏爱和信任影像学检查和病理学检查。美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）在2009年发布的指南中将“触诊和/或超声”改成了“影像学”，充分显示了影像学在TN鉴别诊断中的地位[5]。而依赖病理学检查的甲状腺细针穿刺无疑是术前诊断TN的金标准。另外，影像组学（Radiomics）作为近些年兴起的新领域，其在肿瘤的诊断及临床决策中已有了一定的研究及应用，但在甲状腺领域研究报道尚少，现针对影像学及甲状腺细针穿刺在甲状腺结节良恶性鉴别中的临床应用现状作以下综述。

1 影像学检查

1.1 超声检查 超声在甲状腺方面的应用已有60余年，早期超声频率低，分辨率差，仅能识别较大的结节、肿物，故应用价值较小。随着学者对甲状腺结节的超声特点进行研究和归纳总结，以及高频探头、彩色多普勒成像技术的应用，其准确度、特异性、灵敏性有了极大的提升。高频超声可清晰分辨出直径2 mm以上的结节及早期体检不能触及的隐匿病灶。2012年中华医学会发布指南，高分辨率超声检查是评估TN的首选方法[6]。同样，2015年ATA在指南中指出：对于已知或怀疑有甲状腺结节，结节性甲状腺肿，以及其他影像学检查偶然发现的甲状腺结节（如CT、MRI以及18F-FDG PET/CT）都应进行甲状腺及颈部淋巴结的超声检查[5]。

1.1.1 二维灰阶超声征象的良恶性鉴别 临床上，超声医师主要依靠超声图像所显现出来的某些超声征象来鉴别甲状腺结节的良恶性，但关于这些超声征象，国内外学者通过临床研究、分析，所得到结论并不一致，即一个超声征象可能在不同研究中所显现出来的鉴别良恶性结节的能力有所差异。（1）大小：TN的大小与其内部结构有关。文献[7]指出TN的大小与恶性风险呈负相关，较大的结节有较低的恶性率，小于2 cm的结节恶性率较大于2 cm结节恶性率有明显升高，Koo等[8]指出4 cm以上的结节细胞学检测出恶性的可能较高。与此观点相左的学者认为TN的大小在预测甲状腺恶性肿瘤方面是不可靠的。有研究指出结节在小于4 cm和大于4 cm在诊断甲状腺恶性结节方面并无差异性，不能作为手术切除的指征[9-10]。（2）回声：決定结节回声的主要因素是其内部结构。如果TN表现为低回声，首先应考虑恶性可能，其他还可能存在小滤泡结构或炎症细胞浸润。文献报道甲状腺癌中低回声占71%，因而低回声结节的恶性风险高于等回声或高回声。Frates等[11]及Nam-Goong等[12]发现低回声结节15.2%～27%为恶性，稍强及中等回声9.2%～25%为恶性，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）。但单纯以低回声作为恶性肿瘤诊断的指标，其阳性预测值较低，应结合结节形态、边界及是否存在微钙化等多项指标综合分析。（3）边界：边界在TN的良恶性评估方面也有一定的价值。普遍认为边界不清较边界清晰的结节恶性率高，其作为独立的预测因素特异性不高。但Wang等[13]研究发现，边界作为恶性结节的独立影响因素，其预测能力高于纵横比及微钙化。（4）形态：结节根据形态可分为规则形与不规则形。多数恶性结节和部分结节性甲状腺肿表现为不规则形，乳头状癌和未分化癌还可以呈现分叶形以及毛刺样突起样结构。一般认为由于恶性结节与良性结节生长方式的不同，形态规则较形态不规则的结节恶性可能小，国内有研究中发现形态不规则是恶性结节的危险因素[14]。（5）纵横比：以结节平行于甲状腺长轴的经线作为上下径，以结节垂直于甲状腺长轴的经线作为前后经。结节的前后径与上下经之比称为纵横径之比（A/T）。有学者认为因为甲状腺恶性结节前期在前后方向上的癌细胞分裂及生长速度快于其他方向上的细胞，便导致了肿瘤前后方向的经线大于上下径[15]。一项研究发现将纵横比大于1作为恶性肿瘤的指标有较高的特异性（91.4%），特别是微小乳头状癌。Cappelli等[16]在研究中发现纵横比小于1多见于良性结节及部分乳头状癌或滤泡癌等，纵横比大于1多见于恶性结节，分别为32.7～83.6%和7.5～18.5%。（6）周边暗带：周边暗带是包绕结节的环状回声缺失结构。有学者认为暗带是由于结节生长过于缓慢，长期对周围组织压迫而产生的，属于一种良性病变[17]。也有认为滤泡癌存在包膜，当癌细胞突入周围正常组织过深时，声像图会出现暗环或暗带。乳头状癌虽无包膜，但其呈浸润性生长，也会造成周围组织的侵犯从而产生暗带，因此周边暗带作为鉴别良恶性结节的特征其敏感性并不高。（7）钙化：钙化作为一项特异性较高的超声特征而备受诊断医师和临床医生重视。有研究表示，病灶中高达80.74%的钙化是恶性病变[18]。而其中根据钙化的大小与分布特征主要分为微钙化、粗大钙化、周边钙化以及孤立钙化。微钙化是指直径小于2 mm的强回声，这些钙化的成因多是由砂粒体聚合而成，其在诊断甲状腺恶性肿瘤中较其他类型特异性较高，Lu等[19]研究发现微钙化在诊断甲状腺恶性肿瘤方面，灵敏性为33.7%，特异性达到93.6%，超过50%以上的甲状腺乳头状癌内部可发现微钙化。而粗大钙化在良恶性肿瘤中均可出现，故在特异性上较微钙化稍差，但在一项多中心的回顾性研究中指出粗大钙化在诊断甲状腺恶性肿瘤方面，灵敏性和特异性分别为9.70%和96.60%[20]，灵敏性低，可看出其阳性预测值远不及微钙化。但须注意的是，有些“粗大钙化”实际上是由一些微钙化聚集形成，其本质还属微钙化，应当予以重视。周边钙化又称“蛋壳样钙化”，部分学者认为此类钙化多为良性病变，因其多为组织坏死后沉积于纤维组织内，但也有认为周边钙化带如若中断，预示肿瘤向外突出浸润，是恶性的象征。孤立钙化，因其不与结节共同出现而单独存在，发生率较低，多见于良性病变，缺乏诊断价值。

1.1.2 彩色多普勒超声征象的良恶性鉴别 以往认为彩色多普勒在TN的良恶性鉴别中也有较高的诊断价值，很多学者对其预测价值进行了研究。有学者对108例核显像为低功能的结节进行手术或FNA检查，彩色多普勒诊断恶性结节92例，其敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为88.8%、81.5%、83.0%以及88.0%。（1）结节血流分布：以往认为结节内部血流丰富是恶性的高风险因素，有研究中指出，74%的恶性结节内部血流丰富，认为此为诊断恶性结节的独立风险因素。Frates等[11]曾指出，14%的恶性结节内部血流较结节周围相同或更少，同时发现部分良性结节内部血流丰富。血流分布作为TN良恶性鉴别的指标，其价值还有待商榷。（2）血流参数：使用脉冲多普勒检查可得到一系列血流参数，而其中较阻力指数（RI）和搏动指数（PI）对于TN的鉴别诊断意义较大。一般认为结节内部血管RI大于0.7提示恶性可能，周边血管因为易被正常甲状腺组织挤压而不具备研究价值。国外研究认为RI和PI均可有效鉴别TN的良恶性，有研究结果显示：194个结节中，恶性结节平均RI为0.73，平均PI为1.3，均明显高于良性结节，并提出RI和PI均为提示恶性结节的指标[21]。但有一些良性结节，二维灰阶超声提示为等回声实质团块，测阻力指数大于0.8，这可能与结节内部血管扭曲有关。结节的血流参数应与其他指标相结合才具有一定的诊断价值。

1.2 其他超声诊断技术 现如今越来越多的超声技术应用于临床，（1）超声弹性成像（Ultrasound elastography，USE）可根据甲状腺组织在外力作用下形态变化的不同，比较加压前后组织弹性信息的超声图像及病变的应变来评价组织的性质。（2）超声造影（Contrast enhanced ultrasonography，CEUS）可以利用超声造影剂进入肿瘤血管后，使血管增强，从而增加血管的对比度，提供更加丰富的血管和血流情况，以此来鉴别肿瘤的良恶性。（3）三维超声成像技术（three-dimensional ultrasound，3D-US）是利用计算机将一系列按一定规律采集来的二维图像信息进行三维重建，提供更加全面的回声信息，也可通过对图像多角度、多切面的切割，得到临床医师所感兴趣的区域（Region of interest，ROI）。上述这些技术或是要依赖于二维超声，或须引入新的设备及体系，或没有制定共同诊断标准，因此在临床上的应用还没有得到普及，有一定的局限性。

1.3 CT和MRI 对于评估TN良恶性方面，CT或者MRI可发挥补充的作用，比如有临床或超声证据的侵袭性肿瘤，存在一个大的原发肿瘤或大的淋巴结病变，导致超声不能完全成像；存在淋巴结病变或淋巴结病变延伸进入纵隔或颈部的深层结构，导致超声不能完全成像，缺乏评价颈部淋巴结的超声专业支持[22]。并且CT和MRI都可以提供从颅底到纵隔的标准化，重复的轴向成像。在临床上，患者许多症状或体征提示临床医生需要行纵向成像的检查，这是超声所无法替代的，比如出现压迫症状（语音变化，吞咽困难，呼吸窘迫等）；肿瘤较大，超声无法确定其上下界限，需行头颅及胸部CT来确定病灶的上下界，同时有助于明确对那些已有明显转移的患者其周围组织的受累程度。但也有国外研究表明，CT和MRI没有可靠的影像学特征用以鉴别甲状腺良恶病灶，同时指出CT与MRI相对于超声具有一定的假阴性率，故在评估甲状腺良恶结节方面不优于超声检查[23]。但国内也有相关研究显示超声联合CT较单用超声或CT诊断TN在敏感度、特异性、准确度上均有明显提高[24-25]。虽如此，文献[5]指出不建议将CT、MRI作为评估甲状腺结节的常规检查。

2 甲状腺细针穿刺

甲状腺细针穿刺（Fine needle aspiration，FNA）检查仍是术前诊断TN最为准确的检查方法，有研究资料显示，术前行FNAC检查可避免50%以上的甲状腺手术治疗，且提高恶性结节的检出率。近期一项回顾性研究指出，术前FNAC诊断甲状腺恶性肿瘤的的敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和总体精确度（OA）在所有结节中分别为76.19%，96.49%，88.88%，91.66%和91.02%，而结节的大小对以上指标均有影响[9]。联合超声在超声引导下行FNA较单独行FNA穿刺的准确率和成功率均有提高，有研究证实了其在临床应用方面表现出了良好安全性和有效性，并在术前诊断和手术选择方面提供了有效的依据[26]。近期甚至有研究指出是否将超声引导下行细针穿刺细胞学检查做为诊断TN的首选检查[27]。然而，FNAC毕竟属于创伤性检查，其诊断的精确度与取材是否准确有着直接关系，临床上还未将其作为诊断TN的首选。

3 影像学及甲状腺细针穿刺在TN鉴别诊断中现有不足

超声作为目前诊断TN的首选方法有着较高的检出率，诊断医师须同时结合多种超声征象，才可提高超声在良恶性鉴别中的准确率，比如彩超下提示恶性的主要征象有低回声，内部实性结构，边缘不规整，散在微钙化，形状“高大于宽”（纵横比大于1）[28]。虽然这些征象有一定的鉴别意义，但由于多基于主观因素判断得出，故而其准确率随诊断医师的经验差异而有所不同。因此，同一个TN可能得出不同的诊断结果，遗留了较大的误诊和漏诊的隐患，所以超声仅作为接受病理学检查前患者的筛查手段。与之相对的细针穿刺（FNA）其所依赖的病理学检查虽然是鉴别甲状腺良恶性结节的金标准，但20%～30%的FNA结果依然无法确切地排除癌症可能[29]，且5%～10%的患者会出现假阴性结果，这一比例还会随直径的增加而增加[30]。此外考虑到多发结节的存在，同一时间或随访过程中进行反复穿刺时有发生，指南中虽有指出，对于FNA结果不确定但确有恶变者，可施行甲状腺切除术以明确诊断[6]，但接受诊断性切除术的患者中，仅10%～40%术后病理证实为恶性，而其围手术期并发症（包括喉返神经损伤、低血钙、出血/血肿），术后须长期补充甲状腺素的潜在风险以及手术费用是显而易见的[6，30]。CT与MRI多用于术前观察甲状腺与周围正常组织（如气管、颈部血管等）之间的关系，但在鉴别甲状腺良恶性结节上其价值低于超声，且费用较贵，故性价比较低。因此，更为明智的做法，是以更为合理的方法来提高甲状腺结节良恶性鉴别的准确率，从而避免非必要的穿刺活检以及手术切除。针对上述问题，部分研究作出了有益的探索[31-32]，也有研究通过弹性超声成像提高诊断准确率[33]。但上述思路或依赖于FNA，或需要引入全新的设备及体系，在增加患者诊断费用及时间成本上的同时，却未必可以从根本上解决问题。

4 影像组学

随着个体化医疗的发展，影像学也逐渐发挥了更多及更重要的作用。这也更加需要图像，在与其他资源相比下，其包含更多的互补与互换的信息，通过结合这些来源的信息将提高个体化诊治和疾病监测[34]。实际上，一张常规的影像学图片上除了包含常规的描述性特征外，还隐藏了大量的可挖掘的数字化数据信息[35]，这便说明了影像学在医学诊疗过程中还有着巨大的潜力。在这种大的背景下，影像组学便应运而生了。影像组学（Radiomics）是继基因组学（Genomics）、蛋白质组学（Proteomics）后兴起的又一大数据分析方法，是将数字化医学图像转换为可挖掘的高维数据，并通过对其高通量的定量分析，从而得到高保真的数据信息来综合评价肿瘤，2012年由Lambin等[34]学者首次提出这一概念。

近年来，影像组学在各型癌症的诊断、治疗决策中已有了一定的应用[36-38]。一项研究证实，在非小细胞肺癌中，影像組学可用于鉴别淋巴结肿大，从而定量地辅助临床决策[39]。特别是近期一项研究表明，影像组学应用于结直肠癌后，可大幅提高淋巴结转移的预测准确率[40]，文中验证了影像组学特征在预测结直肠癌的淋巴结转移方面优势率（OR，odds ratio）明显高于其他经典指标，如CEA水平，CT报告的淋巴结状态，病理学分级等（P<0.01）。但较为遗憾的是，影像组学在甲状腺疾病方面的研究及应用还较少。而超声图像包含了很多客观的有医学意义的信息，这些信息无法用肉眼进行识别，但可以通过影像组学将图像进行数字化处理后，分割出病灶轮廓，利用计算机大量提取图像特征，获取更多有价值的但未应用于临床的数据信息，辅助临床医师对TN进行良恶性鉴别。

综上所述，目前在TN鉴别诊断方面，超声仅能作为筛查，其征象在TN良恶性鉴别方面的价值还有待探究，且其判定多基于主观判断，易因医生经验和判断差异而造成漏诊和误诊。而FNA虽有应用价值，但属于有创检查，且时有不确切的检查结果，一来增加患者痛苦，二来可能会导致不必要的反复穿刺甚至是手术切除的发生。CT和MRI因其在评估甲状腺结节方面不优于超声，且费用昂贵，故多用于术前明确结节与周围组织解剖结构之间的关系。影像组学作为近些年兴起的一个新兴领域，其在实质性器官病变的良恶性鉴别上，因其快速、准确、客观、无创以及不增加患者额外负担显示出其独特的优越性，但在超声及甲状腺疾病方面的研究有限，如将影像组学这一新一代大数据采集及处理技术引入甲状腺疾病诊疗领域，相信会为后续的研究及临床应用提供新的思路和方向。

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（收稿日期：2017-03-03） （本文編辑：周亚杰）