孤立性肺结节良恶性判断数学预测模型的建立及临床对比验证分析

仲崇浩, 史宏灿, 束余声, 石维平, 陆世春, 孙 超

(扬州大学临床医学院 胸外科, 江苏 扬州, 225001)



孤立性肺结节良恶性判断数学预测模型的建立及临床对比验证分析

仲崇浩*, 史宏灿, 束余声, 石维平, 陆世春, 孙 超

(扬州大学临床医学院 胸外科, 江苏 扬州, 225001)

目的 遴选判断孤立性肺结节(SPN)性质的影响因素，构建SPN良恶性数学预测模型，并验证其准确性。方法 回顾分析2008年1月—2013年9月本院收治的诊断明确的SPN患者405例，其中男220例，女185例。通过逻辑回归分析遴选出判断SPN性质的独立影响因素，建立数学预测模型。另收集2013年10月—2015年9月诊断明确的SPN患者168例，验证该预测模型对SPN良恶性判断的敏感性和特异性。通过Hosmer-Lemeshow(H-L)检验判断数学模型的校准度，绘制ROC曲线，通过曲线下面积(AUC)检验其预测能力。结果 多因素Logistic回归分析显示，患者年龄、既往肿瘤病史、肿瘤家族史、结节大小、毛刺、分叶、边界模糊、胸膜牵拉征等8项因素在良恶性SPN之间的差异有统计学意义(P<0.05), 是判断SPN良恶性的独立影响因素。应用本模型预测良SPN恶性的灵敏度为94.7%，特异度为76.4%, 阳性预测值为89.2%, 阴性预测值为87.5%。本数学预测模型的AUC为0.809±0.017。结论 本数学预测模型对判断SPN良恶性具有较高的准确性。

孤立性肺结节; 数学预测模型; 恶性; 对比分析

孤立性肺结节(SPN)常见于无症状体检患者，是多数早期肺癌的首发影像学表现。由于病灶直径小，对肺组织结构、功能的影响不大，临床症状少，病因复杂，常被误诊或延迟诊断[1-2]。如何准确估计SPN的恶性概率是临床诊治中一个棘手难题[3]。目前，有关孤立性肺结节性质判断的数学预测模型较为火热，国外学者[4-5]通过对SPN患者资料的分析，建立了相关数学预测模型，如Mayo模型、VA模型。本研究拟在CT影像特征的基础上，结合SPN患者的临床资料，遴选出对SPN良恶性诊断具有统计学意义的敏感而可靠的高危因素，构建数学预测模型，预测SPN恶性的发病概率，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2008年1月—2013年9月本院收治的一般资料完善的SPN患者405例为A组，所有的患者均明确获得病理诊断。其中男220例，女185例，年龄52.6±11.8岁。收集的资料主要有患者的年龄、性别、病程、症状、肺部基础疾病史、吸烟史、吸烟量、既往肿瘤史、肿瘤家族史、结节最大直径、有无边界模糊、毛刺、分叶、钙化、胸膜牵拉征、血管集束征以及结节的位置等。回顾性收集2013年10月—2015年9月收治的一般资料明确的SPN患者168例为B组。

1.2 病理诊断方法

2组共573例SPN患者，均明确获得病理诊断，主要方法有手术(肿瘤剔除、楔形切除及肺叶切除)获取病理诊断、CT引导下肺穿刺活检、支气管镜。其中手术患者453例，肺穿刺活检患者83例，支气管镜检患者37例。A组中良性182例，其中错构瘤54例，炎性假瘤47例，结核瘤34例，硬化性血管瘤13例，纤维组织囊肿9例，霉菌感染7例，慢性非特异性炎11例，肉芽肿性炎例，肺动静脉瘘2例。恶性223例，其中腺癌139例，鳞癌54例，腺鳞癌3例，肺泡细胞癌9例，小细胞癌8例，分型不明的恶性SPN 5例，肺转移性癌5例。B组中良性55例，其中错构瘤27例，结核瘤8例，炎性假瘤10例，霉菌感染4例，肉芽肿性炎3例，慢性非特异性炎3例。恶性113例，其中腺癌84例，鳞癌18例，肺泡细胞癌3例，大细胞癌1例，小细胞癌2例，肺转移性癌5例。

1.3 统计学方法

采用Epidate录入数据, SPSS 13.0软件进行统计分析。符合正态分布或近似正态分布的计量资料间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的计量资料间比较采用秩和检验; 计数资料采用卡方检验。通过单因素分析法判断影响SPN恶性概率的因素; 通过多因素Logistic回归分析法遴选出判断SPN良恶性的独立影响因素; 根据筛选得到的条件建立Logistic回归数学模型; 卡方检验判断实际与预测良恶性的一致程度，Kappa值评价一致率; H-L检验判断各数学模型的校准度; 针对各模型，以灵敏度为纵坐标、1-特异度为横坐标绘制ROC曲线，计算曲线下面积，比较各数学预测模型的临床预测能力。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 单因素分析结果

患者年龄、吸烟史、吸烟量、既往肿瘤史、肿瘤家族史、结节直径、边界、毛刺、分叶、钙化、胸膜牵拉征及血管集束征在良性和恶性孤立性肺结节中的差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 单因素分析结果[n(%)]

与恶性比较, *P<0.05, **P<0.01。

2.2 多因素Logistic回归分析结果

患者的年龄、既往肿瘤病史、肿瘤家族史、结节大小、毛刺、分叶、边界模糊、胸膜牵拉征等8项因素在良恶性SPN之间的差异有统计学意义(P<0.05), 是判断孤立性肺结节性质的独立影响因素，见表2。

表2 Logistic回归分析结果

2.3 建立Logistic回归方程并选择截点

本研究通过对A组资料分析，建立的数学预测模型为P=ex/(1+ex),X=-6.402+(0.062×年龄)+(1.547×既往肿瘤史)+(1.195×肿瘤家族史)+(0.327×直径)+(1.040×毛刺)+(0.716×分叶)+(0.279×边界)+(1.934×胸膜牵拉征)，其中e为自然对数，年龄的单位为年，既往肿瘤史和家族史中1代表有, 0代表无。直径指CT测量的结节最大直径，单位为cm。毛刺、分叶、边界模糊以及胸膜牵拉征均为影像学报告(由本院影像科具有丰富临床经验的医生诊断读取)，其中1为有, 0为无。将A组所有的患者资料代入上述预测模型中，计算全部患者的预测概率，选择合适的截点P=0.502。

2.4 验证数学模型

将B组资料代入本研究所建立的数学模型中，以P值(cut-off point)=0.502为截点，分恶性高危组患者120例，低危组48例，预测情况与实际病理诊断进行交叉表评价一致性。由表3可以得出，该模型预测SPN良恶性的灵敏度为94.7%(107/113)，特异度为76.4%(42/55)，阳性预测值为89.2%(107/120)，阴性预测值为87.5%(42/48)。一致性检验Kappa值为0.735(P=0.000)，结果表明本研究建立的数学预测模型一致率较好。

2.5 各数学预测模型间的比较

本研究建立的模型为X=-6.402+(0.062×年龄)+(1.547×既往肿瘤史)+(1.195×肿瘤家族史)+(0.327×直径)+(1.040×毛刺)+(0.716×分叶)+(0.279×边界)+(1.934×胸膜牵拉征)。

表3 B组(n=168)SPN患者一致性检验情况分析结果[n(%)]

Mayo模型为X=-6.827 2+(0.039 1× 年龄)+(0.791 7× 吸烟史)+(1.338 8× 恶性肿瘤史)+(0.127 4× 直径)+(1.040 7× 毛刺)+(0.783 8× 肺上叶)。

VA模型为X=-8.404+(2.061× 吸烟史)+[0.779× 年龄(10岁)]+(0.112× 直径)-[0.567× 戒烟时间(10年)]。

3个模型都通过P=ex/(1 + ex)求出相应的孤立性肺结节恶性预测概率。通过H-L检验判断模型的校准度，结果显示3个数学模型的校准度均较好，见表4。将B组数据代入各预测模型中，绘制ROC曲线(图1)，并计算曲线下面积(AUC)。3种模型的AUC分别为0.809±0.017、0.764±0.033、0.715±0.012, 以本研究建立的数学预测模型的准确率最高。

表4 3种模型预测能力比较

图1 3种预测模型的ROC曲线比较

3 讨 论

孤立性肺结节(SPN)为肺实质内单发的、直径≤3 cm、边缘至少有2/3被肺实质所包裹的圆形或类圆形实性结节。SPN患者不伴有肺不张、淋巴结肿大和慢性阻塞性肺疾病等，但可能伴随如咳嗽、咳痰(痰中带血)、体质量减轻、全身乏力等症状[6]。SPN是一种常见的放射学征象，包括多种良、恶性疾病，临床上通常很少出现症状，常常在影像学检查时才被发现。孤立性肺结节病因种类繁多并复杂，良性SPN常见的原因有非特异性肉芽肿、感染性肉芽肿(包括真菌感染、结核等)、错构瘤等[7]。恶性SPN常见的原因有肺腺癌、鳞癌、单发恶性肿瘤转移灶等[8]。本研究中，良性SPN主要为错构瘤(81/237), 约占29.7%。恶性SPN主要为腺癌(223/336), 约占66.4%, 与文献报道基本符合。Soubani等[9]研究表明，肺癌患者总的5年生存率<15%, 而IA期(T1N0M0)肺癌患者手术治疗后5年生存率高达80%, 因此及早发现孤立性肺结节并准确判断其性质，是临床诊治SPN的关键。

目前对于SPN的诊断主要依靠影像学，CT检查能够清楚显示SPN病灶的部位、形态以及与周围组织的关系，但是对于判断SPN的良、恶性来说，其缺乏相对特异的征象，故诊断的准确性不高[10]。18FDG-PET显像基于恶性肿瘤糖代谢增加的原理，对SPN良、恶性的鉴别诊断有较高的价值，但是同样存在较多假阳性及假阴性征象的干扰[11]。此外，初步预测孤立性肺结节的性质尚没有统一的标准，临床医师或影像科医师往往凭借自己的经验，通过一些临床特征和影像学特征来进行判断，且不同的医师评判的水平不一致，有时会造成误诊、漏诊，导致恶性SPN诊治不及时，或者良性SPN过度治疗等。

由于上述种种原因, SPN良、恶性判断的数学预测模型越来越受到临床医师的重视，这种模型综合考虑患者的临床特征和影像学特征，全面有效且定量地评估结节的性质，更加客观、准确[12]。Swensen等[4]对629例SPN患者的临床资料进行了回顾性分析，结果显示患者的年龄、吸烟史、既往肿瘤史、结节大小、毛刺、结节位于上叶是恶性SPN的独立危险因素，构建了SPN良恶性判断的数学预测模型—Mayo模型。Gould等[5]回顾性研究了375例SPN患者的临床资料，建立了VA数学预测模型。该模型中，患者的年龄、吸烟史、戒烟时间、结节大小是SPN恶性预测的独立影响因素。张轶等[13]指出患者的年龄、肿瘤大小及影像学表现是独立影响因素。另有学者[14-15]研究表明，毛刺、钙化、血管集束征、胸膜牵拉征亦是独立影响因素，彼此存在一定的差异。本研究通过对A组(n=405)SPN患者17项临床特征和影像学特征的回顾性分析，单因素分析后剩余12项在良、恶性SPN中的差异有统计学意义，而多因素分析结果显示患者的年龄、既往肿瘤病史、肿瘤家族史、结节大小、毛刺、分叶、边界模糊、胸膜牵拉征等8项因素是恶性SPN的独立影响因素。与国内外文献[4-5, 13-15]报道相比，本组判断孤立性肺结节性质的独立影响因素更加全面。

利用B组(n=168)SPN患者的相关资料对本研究建立的数学预测模型进行验证，结果显示，其预测的灵敏度为94.7%, 特异度为76.4%, 阳性预测值为89.2%, 阴性预测值为87.5%, 说明该模型的预测准确性较好。将B组数据代入各预测模型中，绘制ROC曲线，并计算曲线下面积(AUC)。结果显示，本模型、Mayo模型及VA模型的AUC分别为0.809±0.017、0.764±0.033、0.715±0.012, 三者均大于0.7, 说明三者的预测能力都较好，且以本研究建立的数学预测模型的准确率最高。分析其原因，与另外两种模型相比，本组模型中SPN患者的资料更全面、更详细，充分考虑分析了临床特征和影像学特征，统计的数据多达17项，最终的独立影响因素也是目前有关研究中最为详尽的，同时剔除了资料不全或者病理诊断不明的SPN患者资料，这些在一定程度上减小了模型的误差。

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Establishment and clinical verification of a mathematical model for predicting the probability of malignancy or begin in patients with solitary pulmonary nodules

ZHONG Chonghao, SHI Hongcan, SHU Yusheng, SHI Weiping, LU Shichun, SUN Chao

(DepartmentofThoracicSurgery,MedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou,Jiangsu, 225001)

Objective To establish a mathematical model for estimating the probability of malignancy in patients with solitary pulmonary nodule, and to verify the accuracy of this model. Methods A retrospective cohort study included 405 patients (220 males and 174 females) with definite pathological diagnosis of SPN from January 2008 to September 2013 (group A). Clinical and imaging features were analyzed, and a clinical prediction model was built with multivariate Logistic regression analysis. The other 168 SPN patients (group B) with definite pathological diagnosis from October 2013 to September 2015 were selected to estimate the accuracy of the model. Calibration of this model was assessed by Hosmer-Lemeshow (H-L) test. The area under curve (AUC) after receive operating characteristic (ROC) curve was drawn. Results Logistic regression analysis showed that age, previous cancer history, family history of cancer, diameter, speculation, lobulation, border, pleural retraction sign were independent predictors of malignancy in SPN patients (P<0.05). The sensitivity in group B was 94.7%, specificity was 76.4%, positive predictive value was 89.2%, and negative predictive value was 87.5%. The AUC of this model was 0.809±0.017. Conclusion The clinical prediction model that we established by retrospective study has a higher clinical value in predicting the probability of malignancy or begin in patients with solitary pulmonary nodules.

solitary pulmonary nodule; mathematical prediction model; malignancy; comparative analysis

2017-01-25

江苏省临床医学科技专项(BL2013023)

史宏灿, E-mail: shihongcan@yzu.edu.cn; *现工作单位: 江苏省无锡市第二人民医院胸外科。

R 563

A

1672-2353(2017)09-082-04

10.7619/jcmp.201709021