运动对棕色脂肪活性和白色脂肪棕色化的影响及其干预肥胖的作用研究进展

王宁宁 刘洋 丁宁 闻德亮

1大连医科大学公共卫生学院（大连 116044）

2中国医科大学公共卫生学院（沈阳 110122）

运动对棕色脂肪活性和白色脂肪棕色化的影响及其干预肥胖的作用研究进展

王宁宁1刘洋2丁宁2闻德亮2

1大连医科大学公共卫生学院（大连 116044）

2中国医科大学公共卫生学院（沈阳 110122）

运动能有效减少脂肪组织体积和甘油三酯的储存，是公认最健康的肥胖干预手段。随着对白色脂肪组织和棕色脂肪组织不同生理功能认识的不断深入，人们发现运动还能调控脂肪组织的活性及分化，从而展开了对运动减肥新的生理机制的探讨。本文就关于运动通过影响棕色脂肪活性及白色脂肪棕色化干预肥胖的研究进行综述，分析其可能的作用机制，并展望今后的相关研究重点，为更好地利用运动干预肥胖提供理论基础。

运动；白色脂肪组织；棕色脂肪组织；肥胖

肥胖已成为目前全球最严峻的公共卫生问题之一[1]。多项研究指出，久坐行为是现代社会肥胖流行的重要原因[2，3]，因此，增加体力活动或适当运动作为控制体重、对抗肥胖的健康手段引起人们的高度重视。肥胖最直接的表现是体内脂肪堆积过多和（或）分布异常导致的体重增加，多年来的研究证实运动能明显减少脂肪体积和甘油三酯储存[4，5]，而其中白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）受到的关注度较高。随着研究的不断深入，人们开始关注运动对棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）的影响，尤其是2012年Spiegelman研究小组在《Nature》杂志报道了一种人和小鼠运动时骨骼肌产生的激素irisin，并用体内外实验均证实了其具有促进白色脂肪细胞棕色化的重要生物学功能[6]，掀起了运动调控脂肪细胞活性和分化研究的热潮。

1 脂肪组织与肥胖

经典脂肪组织分为WAT和BAT两种类型，两者在形态、显微结构、生理功能上有很大区别[7，8]：BAT比WAT颜色更深，呈棕色，啮齿动物主要分布于肩胛间区；棕色脂肪细胞体积小，脂滴小而多（多腔室脂滴），细胞核居中，含大量线粒体，有丰富的毛细血管和交感神经纤维支配。WAT将多余能量以甘油三酯的形式储存起来，并通过释放激素和脂肪因子如瘦素、脂联素、抵抗素等参与调节内分泌代谢[9]；BAT则通过线粒体的解偶联作用将脂质氧化产生的能量以热能的形式释放，两者在维持机体能量平衡过程中共同发挥重要作用。

1.1 棕色脂肪组织活性的提高对减轻肥胖的作用

BAT同骨骼肌一样，是人体内非战栗产热的主要器官[10]，其线粒体内膜上表达的解偶联蛋白-1（UCP1）作为一种脂肪酸阴离子载体，将质子转运入线粒体，破坏了氧化磷酸化必需的质子梯度，使二磷酸腺苷（ADP）不能利用能量转化为三磷酸腺苷（ATP），将脂质β氧化的能量以热能的形式释放[11]。非战栗产热占人体日均基础代谢率的20%[12]，50 g活化的BAT每天能增加5%的静息能耗（resting energy expenditure，REE）消耗（相当于75～100 kcal/天），一年相当于减少4～4.7 kg脂肪[13]。BAT的活化可以减少脂肪储存和降低体重[14]；相反，BAT活性减弱导致总脂肪含量和身体质量指数（body mass index，BMI）增加[15]，因此研究认为BAT活性可能与BMI成负相关[16]。人类新生儿体内BAT重量约占体重的2%～5%[17]，以往认为BAT随年龄增长而失活或减少，因此忽视了对其的研究。有人利用18氟脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像（18FDGPET/CT）扫描技术发现成人的颈部、锁骨上、脊柱旁、纵隔、主动脉周围、肾周等区域均存在BAT，在寒冷刺激和交感神经系统（SNS）活化时具有较高活性[15，18，19]。如果能增加组织中BAT含量或提高其活性，将有可能使其在对抗肥胖方面具有实际作用[12，15，20]。

1.2 白色脂肪组织棕色化对减轻肥胖的作用

人类WAT主要分为内脏和皮下WAT，前者位于腹部脏器周围，后者主要位于大腿和臀部皮下。WAT尤其是内脏WAT异常堆积可导致肥胖及诸多代谢性并发症如胰岛素抵抗、血脂异常、动脉粥样硬化等[21，22]。近年来在啮齿动物和人类WAT中发现的棕色样脂肪细胞（brown fat-like adipocytes）备受瞩目，这些细胞含多腔室脂滴和丰富的线粒体，表达棕色脂肪特异基因UCP1，也被称为米色（beige）或brite（brown-in-white）脂肪细胞[23-25]，被认为是存在于人类和啮齿动物体内的第三种脂肪细胞[25]。这些细胞平时处于静息状态，在持续冷暴露和β肾上腺能刺激下具有产热功能[26]。Vi⁃tali等[27]定量分析了冷刺激下的肥胖和有2型糖尿病倾向的小鼠模型增加的棕色脂肪细胞和减少的白色脂肪细胞，发现二者几乎等量，脂肪细胞总数也无明显增减，无凋亡、分裂征象。同样，Rosenwald等[28]发现小鼠皮下WAT在低温（8℃）下出现的棕色样脂肪细胞在恢复常温后转变回白色脂肪细胞，均证实了WAT是棕色样脂肪细胞的主要来源。另外，这些棕色样细胞特异性表达的TBX1、TMEM26、CD137等基因在经典BAT和WAT中均不表达，与Wu等[25]的结论相符。关于brite脂肪细胞的起源学说大致分为：从存在于WAT中的前棕色脂肪细胞分化而来[24]；由前白色脂肪细胞分化而来[29，30]；从已经存在的白色脂肪细胞转化而来[31，32]；起源于骨骼肌前体细胞[33]。虽然关于brite脂肪细胞起源的争议仍然存在，但毋庸置疑的是有关BAT的研究视野被拓宽，除了上述散在的BAT部位，任何有WAT分布的区域都可能被诱导出棕色样脂肪细胞，并产生同BAT相似的生理功能。

2 运动对BAT活性和白色脂肪棕色化的影响

从能量平衡的角度来看，肥胖是能量收支失衡的结果。通过上调BAT活性或诱导白色脂肪棕色化可增加能耗以对抗肥胖。有许多研究致力于通过小分子药物或者生长因子来刺激BAT的活化和分化，如β-肾上腺素能受体（β-AR）激动剂[34]、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂[35，36]、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂[37]、α-糖苷酶抑制剂[38]等。但令研究者困惑的是，这些药物在人体脂肪组织中缺乏特异性结合受体，造成脱靶效应。例如β3-AR激动剂能增加小鼠能耗，对抗肥胖和T2DM，而人体内BAT的β3-AR表达相当有限，因此并不能复制动物试验中的效果[39]。另外，运用拟交感活性药物如麻黄碱等则会对其他组织脏器产生肾上腺能刺激，导致卒中、心血管意外等副作用[40]。PPARγ辅助激活因子1α（PGC-1α）是BAT适应性产热和WAT棕色化调控中重要的转录调节因子，但它同时参与心、脑、肝脏、肾脏等脏器的线粒体生物合成、脂肪酸及糖代谢、氧化代谢等，研究靶向作用于脂肪组织PGC-1α的药物同样充满挑战。而运动作为一种生理刺激能否对BAT活性及WAT棕色化调控产生影响？围绕这一假设，研究者们设计了多种啮齿动物实验。

2.1 相关动物实验研究现状

多数研究认为，运动能使动物体重下降，糖脂代谢状况改善，WAT含量减少，BAT产热活性增强，线粒体活性改善，WAT中出现棕色样细胞及棕色脂肪特异基因表达上调。De Matteis等[41]发现，进行6周强度为60%最大摄氧量（VO2max）的跑台运动可使大鼠棕色脂肪细胞线粒体更大，UCP1表达更显著，但不及冷刺激对产热的影响明显；腹膜后WAT出现棕色样细胞，但棕色脂肪特异基因表达无明显改变。Xu等[42]的研究发现，无论是高脂饮食还是标准饮食小鼠，8周的跑台运动都使前棕色脂肪细胞向棕色脂肪细胞转化增多，WAT和BAT中的棕色脂肪特异性基因表达均上调。Slocum等[43]对高脂诱导的肥胖小鼠分别予饮食控制、跑台运动和麻黄素处理，运动组小鼠BAT的UCP1及线粒体功能相关基因如PGC1α、核呼吸因子（nuclear re⁃spiratory factors 1，NRF1）、鸟嘌呤和腺嘌呤结合蛋白α（guanine and adenine-binding protein alpha，GABPA）和线粒体转录因子A（mitochondrial transcription fac⁃tor A，TFAM）表达均上调；同时体重减轻，非脂肪含量比重增加，说明减轻的体重以脂肪组织为主。Suther⁃land等[44]发现，4周的游泳训练能降低小鼠体重和脂肪量，上调附睾和腹膜后WAT的PGC-1α mRNA表达。还有研究设计了一种包含自主跑轮运动的设施多样的环境（enriched environment），在这种环境中饲养的小鼠WAT中出现棕色样细胞，棕色化调控基因PRDM16及产热相关基因上调[45]。近期一些关注残障人士运动的学者还观察了振动训练对小鼠脂肪组织的影响，发现振动同样能降低小鼠体重，增加BAT中PGC-1α、UCP1的表达，同时腹膜后WAT体积减小且PGC-1α和UCP1表达上调[46]。阴性结果报道相对较少：Wu[47]、Queirez等[48]的研究发现，8周跑台运动对大鼠高脂/高糖饮食诱导的BAT活性增强具有一定抑制作用。Larue-Achagiotis等[49]将经过20天跑台运动的大鼠置于5℃环境10天和28℃环境4天，发现运动使体重、WAT含量、BAT产热活性下降（质子传导性低40%），认为运动引起能量负平衡，而BAT产热活性下降可以代偿性抑制体重下降和摄食增加（具体见表1）。

表1 运动对BAT活性和WAT棕色化影响的部分啮齿动物研究

现有动物实验多数从BAT和WAT形态结构变化、分化调控及功能相关（多数围绕线粒体功能）的特异基因表达、产热能力等几个方面评价运动对脂肪组织分化及功能活性的影响，但不同研究报道的结论不一，很大程度上与实施的运动处方、采用的动物模型以及脂肪组织取材部位不同等因素相关。如标准饮食或非肥胖动物实验可能更易得出阳性结果，阴性报道中的实验对象以肥胖或高营养饮食基础动物居多。

2.2 运动诱导白色脂肪组织棕色化具有部位特异性

通过啮齿动物实验又进一步发现，可被诱导的棕色样细胞主要出现在皮下WAT中[6，50-52]。最近有研究把运动后小鼠皮下和内脏WAT植入12周龄对照（静坐）小鼠，发现被植入皮下WAT的小鼠糖耐量、胰岛素敏感性和血脂水平等均有所改善，骨骼肌和BAT的糖摄取能力明显增加；而被植入内脏WAT的小鼠均无上述变化；进一步用微阵列分析发现了运动使皮下WAT中有关代谢、线粒体生物合成、氧化应激、信号转导和跨膜转运等基因表达上调；PCR进一步确认运动使皮下WAT中UCP1 mRNA表达增加30倍；组织学分析发现运动后皮下WAT中含棕色样脂肪细胞（多腔室脂滴、支配血管增多），运动后的内脏WAT中均无上述改变[50]。Wu等[47]的研究发现，运动使大鼠腹股沟皮下WAT的中部区域出现棕色化改变，而腹股沟皮下WAT两端及内脏WAT中均无相应改变。可见运动诱导的白色脂肪棕色化是有脂肪组织部位特异性的，其潜在的机制和具体原因未知，但很可能因为这两个部位的WAT本身具有不同的分子特性。皮下与内脏WAT起源于不同的前体细胞，具有不同的基因表达谱[53]：相比内脏WAT，皮下WAT更多地表达与糖脂代谢、胰岛素作用相关的基因，如葡萄糖转运蛋白-1（GLUT1）、胰岛素样生长因子-1（IGF1）、胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP3）、PPARγ、激素敏感脂肪酶（HSL）、β-AR、3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA合成酶（3-hydroxy-3-methyl glutaricacyl-CoA synthetase，HMGS）；更重要的是皮下WAT表达PRDM16，是棕色脂肪分化关键的转录调控因子[54]，与皮下WAT更容易被诱导产生棕色样细胞可能相关。内脏WAT在体内异常堆积与胰岛素抵抗及2型糖尿病发病风险相关[9，22，55]，而皮下WAT恰恰相反[56，57]。导致二者不同的代谢特性和对运动刺激产生不同反应的分子机制仍有待进一步研究。

2.3 相关人群研究现状

第一项关于体力活动与BAT活性关系的人群研究见于Dinas等[58]通过PET/CT检测40名肿瘤患者的BAT活性，利用自答问卷（International Physical Activity Questionnaire，IPAQ）进行日常体力活动评估，发现正常体重、超重和肥胖者之间BAT活性有差异且BMI和 BAT活性呈负相关；低、中、高强度日常活动者之间BAT活性有差异；女性BAT活性更强；年龄和BAT活性呈负相关。Lee等[59]发现健康成人一次中等强度运动（60 min，40%VO2max单车）后血中irisin水平升高3倍，并通过体外试验证实受试者颈部皮下WAT中棕色脂肪细胞及brite脂肪细胞特异基因表达增加。同时也有不少相反的研究结果陆续报道。Norheim等[60]招募26名平时运动较少（近1年每周运动少于1小时）的男性（40～65岁）作为研究对象，其中13名为糖尿病风险组（高血糖、超重），13名血糖、体重正常男性为对照组，对其实施12周耐力结合力量训练（每周各60 min）的运动干预后发现，两组受试者皮下WAT中UCP-1表达均有所上调，但与各自运动前的表达量无统计学差异，只有合并数据后才有显著差异，且皮下WAT中棕色化基因表达并未上调。最近Vosselman等[61]的一项人体试验纳入了12名运动员和12名对照非肥胖男性（年龄、BMI匹配），运动员组近2年来每周至少进行3次VO2max＞55 ml/min/kg的耐力训练（长跑、单车、游泳），非训练组近2年内每周运动不超过1小时且VO2max＜45 ml/min/kg。用PET/CT检测轻度冷刺激后的BAT活性，并活检取腹部皮下WAT检测棕色化基因，结果发现：运动组BAT活性低于对照组，皮下WAT中棕色化基因表达无差别。同样有研究[62]比较了16名运动员（过去6个月内每周进行不少于4小时或20英里的负重有氧运动如越野、足球、曲棍球等）和非运动员年轻女性（18～25岁）的BAT含量和活性，同样发现运动组BAT含量低于非运动组，且与BMI无相关性；BAT含量、活性均与去脂体重成负相关。2015年，西班牙格拉纳达大学开展了一项名为ACTIBATE（activating brown adipose tissue through exercise）、为期6个月的随机对照试验，由体育运动、食品营养、生理学等多学院及其他地区大学、医院共同实施，招募BMI在18.5～35 kg/m2之间的18～25岁青年，利用PET/CT扫描技术，研究不同运动方式（中等强度vs高强度）对BAT含量和活性的影响（直接指标），并检测一系列与BAT活性相关的间接指标：REE，进食产热（meal-induced thermo⁃genesis，MIT）、冷刺激产热（cold-induced thermogene⁃sis，CIT）、机体体温调节、寒战阈值、身体成分组成、心血管危险因素以及腹部皮下WAT、骨骼肌产热相关基因等[63]，相关结果还未见正式报道但令人非常期待，因为既往还未见在正常健康人中实施的运动和BAT活性关系的随机对照人体试验。

3 运动调节BAT活性及WAT棕色化通路

3.1 交感神经系统

运动时引起SNS活化和儿茶酚胺类如去甲肾上腺素等激素释放[64]，去甲肾上腺素与β-AR结合后活化腺苷酸环化酶，从而激活环磷酸腺苷（cAMP）、cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA）和丝裂原活化蛋白激酶p38（p38 MAPK），进而磷酸化靶蛋白如HSL、脂肪甘油三酯脂肪酶、单酰甘油脂肪酶，促进脂肪细胞内甘油三酯降解，释放的游离脂肪酸进一步激活UCP1引起产热增加；同时，PKA还可以通过激活cAMP反应元件结合蛋白（CREB），增加UCP1的表达。因此运动通过兴奋SNS减少WAT中甘油三酯储存，增强BAT活性，诱导白色脂肪棕色化是既往研究较多也较为公认的通路[41，44]。

3.2 肌肉因子

近年来发现运动时骨骼肌释放的一些细胞因子如irisin（Fndc5编码的I型膜蛋白被水解后释放入血的激素）[6]和β-氨基异丁酸（BAIBA）也被认为能作用于BAT活性和白色脂肪棕色化，这些新的发现打开了运动通过骨骼肌改善其他脏器代谢的新视野[65]。它们的上游信号分子研究都集中于PGC-1α，运动时骨骼肌诱导PGC-1α表达，进而刺激irisin和BAIBA表达，促进WAT中棕色脂肪特异基因表达，增加机体能耗，改善肥胖和糖稳态。Roberts等[65]进一步用人群研究（队列来源于HERITAGE Family Study，纳入了557名年龄在16～65岁之间的个体，耐力训练处方：从55%VO2max×30 min开始，逐渐增到75%VO2max×50 min，3 d/w×20 w）证实BAIBA血浆浓度在运动时升高，并用著名的弗雷明汉心脏研究的大队列表明，BAIBA血浆浓度和心血管危险因素成负相关。后续也有人群研究观察这些运动刺激表达的肌肉因子对BAT活性或白色脂肪棕色化的作用，但并没能得到类似于啮齿动物试验的预期效果。Vosselman等[61]的研究认为，耐力训练虽然能使人骨骼肌中FNDC5表达增加，但并没有引起皮下WAT的棕色化改变。同样Norheim等[60]发现，12周的耐力联合力量训练使骨骼肌FNDC5 mRNA表达增加，血中irisin水平却下降，皮下WAT棕色化基因表达无改变，而且认为皮下WAT、骨骼肌的FNDC5表达及血中irisin水平与WAT中UCP1表达无相关性；同时，他们发现一次急性运动（持续45 min强度为70%VO2max的单车运动）后血中irisin水平上升1.2倍。研究者们还发现不同的运动方式和/或强度对这些激素的表达也有一定影响。Boström等[6]的研究比较了小鼠1小时急性运动和3周自由跑轮（夜间12小时，白天休息12 h）运动后相关基因的表达，发现前者皮下WAT中FNDC5、UCP1 mRNA表达无改变，骨骼肌中FNDC5表达和血浆中irisin水平无明显改变而后者显著上调。Lee等[59]研究健康成人不同强度（100%VO2max 5 min vs.40% VO2max 1 h）单车运动，结果发现前者血清irisin水平无明显改变而后者升高3倍，认为耐力运动更能刺激irisin的分泌。因此，关于PGC-lα/irisin等肌肉因子/ UCP1的通路还存在很大争议，并存在广阔的研究空间。

3.3 钠尿肽（natriuretic peptides，NPs）

另外还有研究指出，运动可以通过NPs作用于脂肪组织。运动后心率加快、心肌细胞牵拉等都会刺激NPs释放[66]，脂肪组织有丰富的心房钠尿肽（atrial natri⁃uretic peptide，ANP）和B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）受体，Bordicchia等[67]发现NPs能促进脂肪细胞脂肪分解及WAT棕色化，可能是通过p38 MAPK通路实现，但是否与β肾上腺素能刺激协同作用还有待进一步研究。

3.4 脂肪组织自噬活性

还有研究[68]发现，运动引起的自噬活性改变和脂肪分化调控因子具有相关性。9周跑台运动抑制小鼠附睾WAT自噬活性，却增强了腹股沟WAT自噬活性，而且这两种WAT中p62水平与棕色化调控因子PPARγ的表达高度相关，附睾WAT中LC3-Ⅱ和PPARγ表达具有相关性。运动对脂肪组织自噬活性的不同影响与部位相关，同时又与脂肪组织分化调控因子相关，因此自噬也有可能参与介导了运动对脂肪组织分化的作用。2016年的诺贝尔生理或医学奖颁给“自噬”之后，相信人们将会在相关领域中展开更深入的研究。

4 小结与展望

综上所述，运动不仅能通过影响脂肪组织活性和分化起到减肥的作用，还是SNS、骨骼肌、心脏改善机体代谢的枢纽。运动对BAT活性及白色脂肪棕色化的作用可能与运动方式、持续时间、强度及运动者本身身体条件有关。现有研究无论动物试验还是人群研究对运动处方的各个维度缺乏统一归类，无法形成“剂量-效应”关系；同时还需进一步对不同条件的模式动物及人体，采用不同部位的脂肪组织进行研究；更需要设计精良的流行病学研究来揭示运动和人体BAT活性及WAT棕色化之间的确切关系，以期为肥胖干预提供安全高效的运动处方。

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2016.08.16

沈阳市科技计划项目（编号：F14-231-1-57），第三批辽宁特聘教授（辽教[2013]204号）

第1作者：王宁宁，Email：zkxwnn@163.com；

闻德亮，Email：dlwen@cmu.edu.cn