渔药药效学专题讲座第三章抗微生物药物制剂的药效学（1）

2017-06-07汪建国中国科学院水生生物研究所研究员博导

渔业致富指南 2017年10期

汪建国（中国科学院水生生物研究所研究员博导）

汪建国
（中国科学院水生生物研究所研究员博导）

抗微生物药物是指对细菌、真菌、病毒等病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质，包括用于治疗各种病原体（病毒、衣原体、支原体、立克次氏体、细菌、螺旋体、真菌）所致感染的各种药物，可分为抗细菌药、抗真菌药等，由于这些药物的的化学结构明确，利用这些药物来治疗感染性疾病也称之为药物化学治疗。

一、抗菌药

抗生素是指由细菌、真菌、放线菌或其他微生物在代谢过程中产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质，能杀灭或抑制病原微生物。

抗生素主要通过干扰细菌的生理生化系统，影响其结构和功能，使其失去生长繁殖能力而达到抑制或杀灭病原菌的作用。根据主要作用靶位的不同，抗生素的作用机理可分为下列3种类型。

类型1.阻碍细菌细胞壁的合成。细菌细胞壁有维持细菌的形状、保护细菌不受周围环境渗透压的影响和机械损伤的作用。青霉素类能分别抑制黏肽合成过程中的不同环节，阻碍其合成，从而抑制细菌生长。

类型2.增加细菌细胞膜的通透性。细胞膜是维持渗透压的屏障，细菌细胞膜受到损伤后，细菌体内的核酸、钾离子等重要成分渗出，导致细菌死亡。多肽类（如多黏菌素B和粘菌素）及多烯类（如两性霉素B、制霉菌素等）等属于这种类型的抗生素。

类型3.抑制细菌蛋白质合成。四环素类、氨基苷类等这一类抗生素可抑制细菌蛋白质合成的不同阶段，阻断菌体蛋白的合成，而产生抗菌作用。

(一)青霉素类

青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。天然青霉素价格低廉、杀菌力强、毒性低，但其抗菌谱较窄，易被胃酸和青霉素酶水解破坏。生产上最常用的是青霉素。

1.理化性质

（1）青霉素

别名苄青霉素、青霉素G。是一种有机酸，能与金属离子如钠离子、钾离子或有机碱结合成盐。常用其钾盐或钠盐，为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等迅速失效，其水溶液极不稳定，室温中效价很快降低；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。20万IU/mL青霉素溶液于30℃放置24h，效价下降56%，青霉烯酸含量增加200倍。化学结构为0

（2）氨苄西林

又称为氨苄青霉素、安比西林。为白色结晶性粉末，味微苦。在水中微溶，在三氯甲烷、乙醇、乙醚或不挥发油中不溶，在稀盐酸或氢氧化钠溶液中溶解。注射用其钠盐，为白色或类白色的结晶或粉末；无臭或微臭，味微苦；有引湿性；在水中易溶，乙醇中略溶，乙醚中不溶。10%水溶液的pH值为8～10。化学结构式为0

（3）阿莫西林

又称为羟氨苄青霉素。为白色或类白色结晶性粉末；味微苦；在水中微溶，乙醇中几乎不溶。本品的耐酸性较氨苄西林强。

2.杀菌作用

青霉素属窄谱的杀菌性抗生素。抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。本品在细菌繁殖期起杀菌作用，对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁处于静止期的细菌作用弱。对革兰氏阳性杆菌和阴性球菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药物。链球菌、葡萄球菌等对青霉素敏感，而大多数革兰氏阴性菌对青霉素不敏感。氨苄西林具有广谱抗菌作用，对大多数革兰氏阳性菌的效力不及青霉素。对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、沙门菌、巴氏杆菌等均有较强的作用，抗菌效力与氯霉素、四环素相似或略强，但不如卡那霉素、庆大霉素和粘菌素。对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌无效。

阿莫西林抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌作用略强于氨苄西林。对肠球菌和沙门菌的作用较氨苄西林强。

3.应用

（1）青霉素

1）用于防治产后亲鱼感染。肌肉注射，每次5×104～20×104IU/kg体重，中华鳖细菌性疾病可用4×104～8×104IU/kg体重，每日1次，连用2～3次。

2）防止鱼类长途运输时水质恶化。与链霉素合用，使用剂量为5×104～10×104IU/L。

3）用于治疗大鲵相互咬伤造成的感染或体表溃烂，龟的腐甲病和皮肤创伤等感染。

（2）氨苄西林

1）用于防治产后亲鱼感染。肌肉注射。每次25～50mg/kg体重，每日1次，连用2～3次。

2）鱼类细菌性败血症、细菌性肠炎、打印病等。口服0每日20mg/kg体重，分两次投喂，连用5天。浸浴0水体中氨苄西林浓度达25～50mg/L，每次1～2h，每日1次，连用2～3次。

3）治疗牛蛙、黄颡鱼的链球菌症。拌饵口服。与二氧化氯水体消毒结合使用效果更佳。

（3）阿莫西林

应用与氨苄西林基本相似，对肠球菌属和沙门菌的作用较氨苄西林强2倍。

4.注意事项

（1）青霉素忌与四环素类、磺胺类药物合用；勿置冰箱内以免瓶装品吸潮变质，应置干燥凉暗处保存；本品钾盐或钠盐水溶液均不稳定，应现配现用，配制后24h内用完。

（2）氨苄西林在选择药物时，原则上不用本品代替青霉素，因本品对敏感细菌的抗菌作用比青霉素G小的多，对它敏感的球菌或杆菌，可和青霉素、链霉素合用，给药效果更佳，和氨基糖甙类抗生素合用对肠球菌有协同作用；在葡萄糖等酸性溶液中易加快分解，故宜用中性液体做溶媒。

(二)氨基糖苷类

本类抗生素的化学结构含有氨基糖分子和非糖部分的糖原结合而成的苷，故称为氨基糖苷类抗生素。水产养殖常用的有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素等。本类药物的共同特征主要包括0①均为有机碱，能与酸形成盐。常用制剂为硫酸盐，易溶于水，性质稳定。在碱性环境中抗菌作用增强。②内服吸收很好，几乎完全从粪便排出，利于作为肠道感染用药。③属杀菌性抗生素，抗菌谱较广，对需氧革兰氏阴性杆菌的作用强，对厌氧菌无效；对革兰氏阳性菌的作用较弱，但对金黄色葡萄球菌包括耐药菌株较敏感。④损害脑神经、对肾脏有毒性，阻断脑神经。

1.理化性质

（1）链霉素

链霉素是从灰链霉素菌（Strepomyces griseus）培养液中提取获得。常用其硫酸盐，即硫酸链霉素，为白色或类白色粉末。无臭或几乎无臭，味微苦，有引湿性。在水中易溶，在乙醇或三氯甲烷中不溶。化学结构为0

（2）庆大霉素

又称正泰霉素。是自小单孢子属（Micromonospora purpura）培养液中提取获得的C1、C2和C1a3种成分的复合物。3种成分的抗菌活性和毒性基本一致。常用其硫酸盐，为白色或类白色的粉末；无臭；有引湿性；在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中不溶。其4%的水溶液的pH值为4.0～6.0。对光、热及广泛pH溶液均稳定。化学结构为0

（3）卡那霉素

是由卡那链霉菌的培养液中提取获得的。常用其硫酸盐，为白色或类白色粉末，无臭，有引湿性。在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。水溶液稳定，于100℃、30min灭菌不降低活性。化学结构为0

（4）新霉素

是从链霉素属放线菌目筛选得到，由新霉素B和新霉素C两种立体异构体组成，后者约含10%～15%。在氨基糖苷类中，本品毒性最大。化学结构为0

2.杀菌作用

链霉素抗菌谱较广。对大多数革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌有效。对大肠杆菌、沙门菌、变形杆菌等均有较强的抗菌作用，对金黄色葡萄球菌等多数革兰氏阳性球菌效果差。

庆大霉素在氨基糖苷类中抗菌谱较广，抗菌活性最强。对革兰氏阴性菌和阳性菌均有作用。对大肠杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、沙门菌等阴性菌均有较强的作用，特别是对肠道菌及铜绿假单胞菌高效作用。在阳性菌种，对耐药金黄色葡萄球菌的作用最强，对耐药的葡萄球菌、溶血性链球菌等亦有效。

卡那霉素其抗菌谱与链霉素相似，但抗菌活性稍强。对多数革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、沙门菌等有很强的抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无效。

新霉素抗菌谱与链霉素相似。

3.应用

（1）链霉素

1）预防亲鱼产后继发感染。肌肉注射，每次5～20mg/kg体重，每日1次，连用2～3次。

2）防治鱼类的打印病、竖鳞病、疥疮病、弧菌病等。拌饵投喂，50～70mg/kg鱼体重，连用10d。

3）防治鳖腐皮病、穿孔病、红斑病等细菌性疾病。药浴，使用浓度10mg/L水体，药浴48h。

4）防止鱼类长途运输时水质恶化，使用剂量一般为5～20万国际单位/mL。

（2）庆大霉素

1）亲鱼产后康复。胸鳍基部腹腔注射，4000单位/kg体重。

2）河蚌育珠。斧足部注射，每只2000单位。

3）鳖红脖子、烂脖子、穿孔、白点、烂甲等细菌性疾病，使用剂量为4万～6万国际单位/kg体重；病情较重时注射10万～32万国际单位/kg体重。

4）柱状屈桡杆菌引起的疾病，用量为5万～10万国际单位/kg鱼体重。

（3）卡那霉素

1）用于治疗鱼类细菌性烂鳃、白皮病、竖鳞病、细菌性败血症、细菌性肠炎等。拌饵投喂，每日30～50mg/kg体重，分2次投喂，连用3～5天。

2）治疗牛蛙腐皮病。浸浴，水体中卡那霉素浓度为5mg/L，每次3～6h，每日一次，连用2～3次。

（4）新霉素

用于治疗由嗜水气单胞菌、爱德华氏菌、不动杆菌及弧菌等引起的鱼、河蟹、青虾等水产动物疾病。拌饵投喂，鱼、河蟹、青虾，5mg/kg体重，一日一次，连用4～6日。

4.注意事项

1）庆大霉素不可与两性霉素B、肝素钠、邻氯青霉素等配伍合用，因均可引起本品溶液沉淀；本品口服吸收差，但不被破坏，故口服可治疗肠道细菌感染；密封、干燥保存。

2）卡那霉素毒性较大，不应轻易使用，不宜用于一般感染；忌与碱性药物配伍，以免增加毒性作用。

3）新霉素不宜大量体腔内留置给药，因易导致肾毒性和抑制呼吸，多用于口服。

(三)四环素类抗生素

四环素类为一类具有共同多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物，仅在5、6、7位取代基有所不同。他们对革兰氏阳性菌和阴性菌等均可产生抑制作用，故称为广谱抗生素。

四环素类可分为天然品和半合成品两类0前者由不同链霉菌的培养液中提取获得，有四环素、土霉素、金霉素和去甲金霉素；后者为半合成衍生物，有多西环素、美他环素和米诺环素等。水产养殖常用的有四环素、土霉素、金霉素和多西环素等。按其抗菌活性大小顺序依次为多西环素＞金霉素＞四环素＞土霉素。

作用机理是干扰细菌蛋白质的合成。本类药物进入菌体后，可逆性地与细菌核糖体30S亚基结合，干扰tRNA与mRNA-核糖体复合体上的受体结合，阻止肽链延长而抑制蛋白质合成，从而使细菌的生长繁殖迅速受到抑制。

1.理化性质

（1）土霉素（OTC）

又称为氧四环素、地霉素。由土壤链霉菌（Streptomyces rimosus）的培养液中提取获得。为淡黄色至暗黄色的结晶性粉末或无定性粉末；无臭，在日光下颜色变暗，在碱溶液中易破坏失效。难溶于水，微溶于乙醇，易溶于稀盐酸溶液。化学结构为0

（2）四环素（Tetracycline，TC）

由链霉菌（Streptomyces aureofaciens）培养液中提取获得。常用其盐酸盐，为黄色结晶性粉末，有引湿性；遇光色渐变深；在碱性溶液中易破坏失效。在水中溶解，在乙醇中略溶。其1%水溶液的pH值为1.8～2.8。水溶液放置后不断降解，效价降低，并逐渐变浑浊。化学结构为0

（3）金霉素

由链霉菌的培养液中所制得。常用其盐酸盐，为金黄色或黄色结晶；遇光色渐变深。在水或乙醇中微溶。其水溶液不稳定，浓度超过1%即析出。在37℃放置5h，效价降低50%。

（4）多西环素

又称为脱氧土霉素、强力霉素。其盐酸盐为淡黄色或黄色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇。1%水溶液的pH值为2～3。

2.杀菌作用

土霉素为广谱抗生素类药，起抑菌作用。其抗菌谱包括许多革兰氏阳性和阴性菌、立克次氏体、支原体、衣原体、放线菌等均有广泛的抑菌作用。低浓度抑菌，高浓度杀菌。可以用来防治淡水养殖鱼类的烂鳃、肠炎、赤皮，鳗鲡的爱德华氏病、弧菌病、烂尾病，对虾的弧菌病等细菌性疾病。

四环素为抑菌性药物，为广谱抗生素，但对革兰氏阴性杆菌的作用较好，对革兰氏阳性球菌如葡萄球菌的效力则不如金霉素。

金霉素抗菌谱与土霉素相似。对耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染的疗效优于土霉素和四环素。

多西环素抗菌谱与土霉素、四环素相似，但抗菌作用较四环素强，为四环素的2～4倍。对革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌等均有一定的效果。

3.应用

（1）土霉素

1）治疗海、淡水养殖鱼类的烂鳃、肠炎和赤皮病及鳗鲡的爱德华氏病等细菌性疾病。拌饵投喂，5～100mg/kg体重。

2）防治肠炎、白头白嘴、白皮、赤皮、烂鳃、竖鳞、鳗爱德华氏病等细菌性疾病。药浴，使用浓度25～50mg/L，浸泡30min。

3）防治鳖红脖子病、穿孔病、疥疮与红底板等细菌性疾病，使用浓度为20～40mg/L，药浴24～48h。

4）防治虾、河蟹等甲壳动物的幼体菌血症、红体病、红肢病（红腿病）、烂眼病、甲壳溃疡病（褐斑病）、烂鳃病等细菌性疾病，全池泼洒。使用浓度为1～10mg/ L，24h后换水，连续2～3d。

5）马粪海胆幼体出现烂腕病，每天泼洒1mg/L。

6）提高缢蛏浮游幼体培育期成活率，可每间隔1天泼洒0.5～1mg/L。

（2）四环素

防治海淡水鱼类烂鳃病、烂鳍病、肠炎、赤皮、细菌性败血症等、蛙腐皮病、肠胃炎、虾蟹等及甲壳动物的弧菌感染、龟鳖类的疥疮病、溃烂病等细菌性疾病。口服，鱼类每日50～100mg/kg体重，分2次投喂，连用5～10天。浸浴，水体中四环素浓度达50～100mg/L，每次1～2h，每日1次，连用2～3次。肌肉注射，每次30～50mg/kg体重，每日1次，连用2～3次。

（3）金霉素

1）防治淡水鱼类细菌性败血症、白皮、肠炎、烂鳃等，海水鱼类弧菌病、链球菌病等，三角帆蚌气单胞菌病、蛙红腿病、牛蛙腐皮病等。口服，鱼类每日25～50mg/kg体重，分2次投喂，连用3～5d。浸浴，使水体中金霉素浓度达30～60mg/L，每次1～2h，每日1次，连用2～3次。

2）治疗亲鱼打印病，肌肉注射，每次10～20mg/kg体重。

3）鳖红脖子病，每次15～30mg/kg体重，每日1次，连用2～3次，临用时加5%葡萄糖注射液。

（4）多西环素

用于治疗鱼类革兰氏阳性和阴性细菌引起的感染。主治由弧菌、嗜水气单胞菌、爱德华氏菌等细菌引起的出血、烂鳃、肠炎、赤皮、腹水、烂嘴、打印、脱粘等症状的疾病。拌饵投喂。一次量，20mg/ kg鱼体重（以多西环素计），每日1次，连用3～7日。

4.药动学

（1）土霉素在水产动物体内代谢消除较慢，口服给药的半衰期（T1/2β）0大菱鲆为219.972h，黑鲷为46.663h、罗非鱼为60.312h、鲫鱼为129.04h、草鱼为86.85h。注射给药中国对虾，半衰期（T1/2β）为17.53h。

（2）四环素在罗非鱼肌肉中的半衰期（T1/2β）为23.50h。

5.注意事项

（1）土霉素、四环素、金霉素和多西环素勿与铝、镁、钙、铁等金属离子及卤素、碳酸氢钠、凝胶合用；不宜碱性条件下使用。

（2）对肝脏有毒性的药物尽量不与四环素合用；饵料会阻止本品的吸收，一般宜空腹给药；和青霉素一起应用，可抑制青霉素的杀菌作用。