西地那非在新生儿持续性肺动脉高压中的应用效果及安全性分析

陈 萍，王宁玲

(安徽医科大学第二附属医院儿科，合肥 230601)

·经验交流·

西地那非在新生儿持续性肺动脉高压中的应用效果及安全性分析

陈 萍，王宁玲△

(安徽医科大学第二附属医院儿科，合肥 230601)

目的 探讨西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的疗效和安全性。方法 纳入2014年1月至2016年6月该院收治的新生儿肺动脉高压患儿，根据西地那非治疗剂量分成3组：A组0.5 mg/kg，B组1 mg/kg，C组2 mg/kg，每6小时1次，均通过鼻饲管注入。结果 共纳入60例患儿，每组患儿20例，其中A组患儿平均胎龄(36.1±4.1)周(男9例，女11例)，B组患儿平均胎龄(35.8±3.9)周(男12例，女8例)，C组患儿平均胎龄(37.2±4.3)周(男、女各10例)。3组患儿经给予西地那非治疗后平均肺动脉压均显著下降、氧饱和度与氧分压均显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)；西地那非治疗新生儿肺动脉高压具有剂量依赖性，剂量越高疗效越显著，B组与C组均较A组临床指标恢复更好、恢复时间更短，但是剂量越高不良反应越多，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 西地那非是治疗新生儿持续性肺动脉高压的有效药物，但需注意高剂量时的不良反应。

高血压，肺性；西地那非；新生儿

新生儿持续性肺动脉高压是由多种因素所致的肺血管阻力持续性增高的新生儿疾病，包括肺小血管痉挛、肺小动脉肌层增生、肺血管截面积减少及肺静脉高压等多种病理生理改变[1-2]，临床上以严重的低氧血症为主要表现，在活产儿中发病率为0.1%～0.2%，是新生儿期死亡的主要原因之一，病死率高达10%～20%[3]。西地那非是目前已经引入新生儿肺动脉高压治疗的一线药物[3]，是一种选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过减少环磷酸鸟苷(cGMP)的降解，达到降低肺动脉压的作用，但其疗效及安全性仍需进一步评估[4]。本研究拟评估西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014年1月至2016年6月本院收治的各类原因导致的新生儿肺动脉高压患儿共60例，其中男31例，女29例，胎龄(36.5±4.1)周，出生体质量(3.10±0.01)kg。新生儿肺动脉高压诊断标准参考《新生儿急救学》的标准：(1) 新生儿出生12 h内发生持续明显的紫绀，且与呼吸困难不相对称，同时在机械通气下[参数吸气峰压(PIP) 30 cm H2O，呼吸频率(RR) 60次/分]吸入100%的氧，持续15 min以上，缺氧症状无改善；(2)动脉导管开口前(右桡动脉)、后(下肢或左桡动脉)动脉氧分压差大于15 mm Hg，或两处血氧饱和度大于10%；(3)心脏多普勒超声检查确定动脉导管及卵圆孔的血流分流方向，并排除复杂型先天性心脏病，肺动脉压大于75%体动脉压诊断为肺动脉高压。

1.2 方法 将入选的60例患儿分成3组，给予不同剂量西地那非治疗：A组0.5 mg/kg，B组1 mg/kg，C组2 mg/kg，每6小时1次，均通过鼻饲管注入。所有患儿给予常规对症支持治疗，包括机械通气、抗感染治疗、纠正酸中毒、维持水电解质平衡、改善微循环等。观察1周，评估西地那非的临床疗效和不良反应。心脏超声检查采用Siemens SC2000和Philips IE Elite彩色多普勒超声诊断仪器，经胸超声探头频率3～8 MHz。首先确定除动脉导管未闭和卵圆孔未闭外，不合并其他心脏结构异常。常规胸骨旁左室长轴切面M型超声测量左房、左室和右室内径;二维超声测量右房内径、肺动脉腔径、未闭导管和/或卵圆孔直径;彩色多普勒显示三尖瓣返流和未闭导管和/或卵圆孔处分流情况；脉冲多普勒或连续多普勒检测未闭导管和/或卵圆孔处分流频谱；连续多普勒检测三尖瓣返流峰值流速及压差，根据三尖瓣返流压差法估测肺动脉压。

2 结 果

2.1 一般资料比较 本研究共入选60例患者，分为A、B、C 3组，均通过鼻饲管注入西地那非，肺动脉压力明显下降后逐渐减量至停用，维持3～5 d。其中A组患儿20例(男9例，女11例)，平均胎龄(36.1±4.1)周，B组患儿20例(男12例，女8例)，平均胎龄(35.8±3.9)周，C组患儿20例(男、女各10例)，平均胎龄(37.2±4.3)周。3组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 西地那非治疗前后临床疗效比较 给予西地那非治疗后，3组平均肺动脉压情况见表2及图1，结果显示A组治疗后较治疗前平均动脉压显著下降[(36.5±2.6)mm Hgvs.(67.5±4.9)mm Hg，P<0.01]，B组治疗后较治疗前平均动脉压显著下降[(32.3±3.1)mm Hgvs.(66.4±5.1)mm Hg，P<0.01]，C组治疗后较治疗前平均动脉压显著下降[(33.2±3.5)mm Hgvs. (68.1±4.4)mm Hg，P<0.01]。

图1 3组患儿治疗前后平均肺动脉压比较

给予西地那非治疗后，3组血氧饱和度情况见表3及图2，结果显示A组治疗后较治疗前血氧饱和度显著升高(94.0%±2.2%vs.78.3%±3.6 %，P<0.01)，B组治疗后较治疗前血氧饱和度显著升高(95.5%±3.1%vs.76.7%±3.5%，P<0.01)，C组治疗后较治疗前血氧饱和度显著升高(95.4±2.8vs.75.9±3.2 %，P<0.01)。

表2 3组患儿治疗前后平均肺动脉压比较

表3 3组患儿治疗前后血氧饱和度比较

图2 3组患儿治疗前后血氧饱和度比较

给予西地那非治疗后，3组动脉氧分压情况见表4、图3，结果显示A组治疗后较治疗前动脉氧分压显著升高[(77.0±3.1)mm Hgvs.(38.3±4.4) mm Hg，P<0.01]，B组治疗后较治疗前动脉氧分压显著升高[(79.2±4.1)mm Hgvs.(37.5±3.7)mm Hg，P<0.01]，C组治疗后较治疗前动脉氧分压显著升高[(81.2±3.8) mm Hgvs.(36.2±3.6) mm Hg，P<0.01]。

表4 3组患儿治疗前后动脉氧分压比较

图3 3组患儿治疗前后动脉氧分压比较

项目A组B组C组P平均肺动脉压恢复(x±s,mmHg)31.0±3.834.1±4.334.9±3.7<0.01血氧饱和度恢复(x±s,%)15.7±2.918.8±3.219.5±3.0<0.01动脉氧分压恢复(x±s,mmHg)38.7±3.841.7±3.945.0±3.6<0.0124h氧饱和达90%以上需氧浓度(x±s,%)57.9±4.743.7±5.640.8±6.1<0.0148h各项指标均稳定[n(%)]5(25)13(65)17(85)<0.0172h各项指标均稳定[n(%)]12(60)18(90)20(100)<0.01

2.3 3组临床疗效及不良反应比较 给予西地那非治疗后，3组疗效对比见表5，3组平均动脉压恢复情况差异有统计学意义(P<0.01)，两两比较显示B组较A组平均肺动脉压降低更多，差异有统计学意义(P=0.021)，C组较B组平均肺动脉压差异无统计学意义(P=0.532)；3组血氧饱和度恢复情况差异有统计学意义(P<0.01)，两两比较显示B组较A组血氧饱和度升高更多，差异有统计学意义(P=0.003)，C组与B组差异无统计学意义(P=0.480)；3组动脉氧分压恢复情况差异有统计学意义(P<0.01)，两两比较显示B组较A组动脉氧分压升高更多，差异有统计学意义(P=0.018)，C组较B组动脉氧分压升高更多，差异有统计学意义(P=0.008) 。24 h后氧饱和达90%以上需氧浓度3组比较有差异(P<0.01)，两两比较结果显示，B组较A组需氧浓度更低(P<0.01)，C组与B组差异无统计学意义(P=0.126)。48 h后各项指标均稳定的比例差异有统计学意义(P<0.01)，两两比较结果显示B组较A组比例更高(P=0.026)，C组与B组差异无统计学意义(P=0.273)。72 h后各项指标均稳定的比例差异有统计学意义(P<0.01)，两两比较结果显示B组较A组比例更高，差异无统计学意义(P=0.068)，C组与B组差异无统计学意义(P=0.468),给予西地那非治疗后，A组未见不良反应发生，B组有1例发生低血糖反应，有1例发生荨麻疹，C组有1例发生心动过速，2例发生荨麻疹。

3 讨 论

本研究结果显示：(1)西地那非治疗新生儿肺动脉高压疗效显著，3组患儿经治疗后肺动脉压显著下降、氧饱和度与氧分压显著上升；(2)西地那非治疗新生儿肺动脉高压具有剂量依赖性，剂量越高疗效越好，高剂量组(B组与C组)较A组恢复时间更短，观察期间指标恢复更好；(3)西地那非治疗新生儿肺动脉高压有一定不良反应，且主要出现于高剂量组，以上研究结果与既往研究相符[5-6]。

新生儿持续性肺动脉高压以明显的肺动脉压升高及血管反应性异常为特征[7-8]。研究表明，胎儿与新生儿肺血管紧张度是由血管收缩及扩张刺激因子之间的平衡来调控的[8-10]，包括机械刺激(如肺容量)和内源性介质(如一氧化氮、前列环素及内皮素等)，治疗肺动脉高压主要途径是：前列环素途径、内皮素途径及一氧化氮途径[11]。西地那非是5型磷酸二酯酶抑制剂[12]，能够舒张肺动脉血管平滑肌：一方面是通过对5型磷酸二酯酶的抑制作用，增加cGMP浓度；另一方面，它可强化一氧化氮依赖性cGMP介导的肺血管舒张反应[13]。西地那非最早被应用于治疗男性勃起功能障碍，于2005年正式被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于肺动脉高压的治疗，国外已有报道西地那非治疗肺动脉高压疗效显著[14]，国内近几年研究也证明了西地那非应用于新生儿持续性肺动脉高压有良好的效果[10,15-18]，由于西地那非能选择性扩张肺血管，对体循环压力影响小，避免了其他一些非选择性血管扩张剂在应用后出现体循环压力降低而影响脑灌注的不良反应。

由于本研究为单中心、横断面、非随机研究，样本例数少，研究结果还需大规模多中心的前瞻、随机、双盲对照研究进行验证。

[1]祝垚，林新祝.新生儿持续肺动脉高压的治疗进展[J].中国新生儿科杂志，2015，30(1):74-76.

[2]陈小慧.新生儿持续肺动脉高压病理机制及治疗进展[J].中华实用儿科临床杂志，2014，29(14):1041-1043.

[3]Jain A,McNamara PJ.Persistent pulmonary hypertension of the newborn:Advances in diagnosis and treatment[J].Semin Fetal Neonatal Med，2015，20(4):262-271.

[4]陈蓓,钟丹妮.西地那非治疗新生儿肺动脉高压的疗效与安全性研究进展[J].中国妇幼保健，2015，30(32):5713-5717.

[5]罗芳，温晓芳，邱在军.不同剂量西地那非治疗新生儿肺动脉高压的临床分析[J].中国当代医药，2015，22(36):62-64.

[6]李红.不同剂量西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压疗效分析[J].中国妇幼保健，2013，28(8):1269-1272.

[7]Steinhorn RH.Advances in neonatal pulmonary hypertension[J].Neonatology,2016,109(4):334-344.

[8]齐宇洁,刘靖媛,吴海兰,等.不同年代新生儿肺动脉高压的临床病因分析[J].中国小儿急救医学，2014，21(6):369-372.

[9]马建法，庞玉生.肺动脉平滑肌细胞离子通道在肺动脉高压中的作用[J].重庆医学，2014，43(12):1518-1521.

[10]杨梅,朱晓静,马静.新生儿肺动脉高压治疗进展[J].中国优生优育，2012，18(5):311-312.

[11]陈一欢,蔡成,龚小慧,等.一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿肺动脉高压疗效分析[J].中国新生儿科杂志，2015，30(2):117-120.

[12]Beltrán-Gámez ME,Sandoval-Zárate J,Pulido T.Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of pulmonary arterial hypertension[J].Arch Cardiol Mex，2015，85(3):215-224.

[13]Dhariwal AK,Bavdekar SB.Sildenafil in pediatric pulmonary arterial hypertension[J].J Postgrad Med，2015，61(3):181-192.

[14]Sayed A,Bisheer N.Outcome of oral sildenafil in neonatal persistent pulmonary hypertension of non-cardiac causes[J].J Neonatal Perinatal Med，2015，8(3):215-220.

[15]陈蓓,钟丹妮.西地那非联合高频振荡通气治疗新生儿肺动脉高压的安全性及疗效的对比性研究[J].中国妇幼保健，2015，30(36):6637-6641.

[16]杨梅,朱晓静,宋万千.西地那非治疗新生儿肺动脉高压疗效与安全性分析[J].中国优生优育，2013，19(1):72-74.

[17]冯姗.不同剂量西地那非对于新生儿肺动脉高压的临床效果研究[J].当代医学，2015，21(35):129-130.

[18]李红.不同剂量西地那非治疗新生儿持续性肺动脉高压疗效分析[J].中国妇幼保健，2013，28(8):1269-1272.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.030

陈萍(1981-)，本科，副主任医师，主要从事新生儿疾病的研究。△

，E-mail:zwnltt@126.cm。

R725

B

1671-8348(2017)13-1820-04

2016-12-23

2017-02-10)