蛋白质驱动的miRNA与疾病关系网络构建

孙华　李爱平　辛思中

摘要：miRNA是一种具有内源性的小分子，能在翻译后水平上对生命活动进行调控。该文在比较了多种预测方法后，提出在基于随机游走的前提下，寻找蛋白质驱动下的miRNA与疾病致病基因关联的方法，计算相关因素的聚类作用，从而判定人体由正常转向非疾病突变过程中的因素。

关键词：蛋白质；miRNA；疾病

中图分类号：TP301

文献标识码：A

文章编号：1009-3044（2017）10-0147-02

经研究miRNA与其他一般基因相比具有自身特点，结合当前累计的数据及miRNA自身的特点，从而构建miRNA生物网络。目前基于蛋白质网络来寻找miRNA和疾病间关联的研究还是新领域，但越来越多的研究显示miRNA与肿瘤及其他多种疾病的产生、扩散有密切的关系。

1.构建miRNA-protein（M-P）相关的网络图

首先，要构建M-P网络，我们利用3个已知的M-P关联关系的数据源，其中有2012年Craft等人。基于miRNA靶基因的数据挖掘方法的数据集；另外有2010年Betel等人的MiRada5版和2011年Garcia等人的TargertScan6.2版数据集，其中提出了两种基于miRNA靶基因预测方法。其次，为了便于不同数据源之间数据的比较与整合，我们采用Francechi等人提供的miRNA串别名库，将所有miRNAs与MiRNA库标记物以及miR-NA靶基因与proteinprotein标记物做比对。同时，提出一组高效的方法，标记miRNA（M）与proteinfPl之间的关联度，记为T（M，P）。除此之外，利用两者的关联分值，对MiRanda和Target-san数据库进行统计。相应的，在给定小数据集中，MiRanda和Targetsan对于相同的miRNA，用单一的miRNA进行多目标预测的过程中，得到相关的预测分值，通过分值表我们构建M-P相关的网络图。

2.构建protein-disease（P-D）相关的网络图

构建P-D关联图将有利于预测miRNA-disease关联的研究，我们从diseases数据库下载完整的疾病数据。为了获得的P-D的关系网络，2012 schriml等人从disease本体数据库确定疾病的名称，2013年Franceschi等人从miRNA串数据库标注人类蛋白质的名字。P-D相关度计算具体如下，提出了基于文献挖掘的相关值方法，评价体系充分考虑，miRNA在一种疾病中单独出现以及多个疾病中同时出现的几率，从而赋予不同的权值。因此，提出一个加权记数c（P，D）方法，计算每一对P-D之间，P与D之间的关系，公式如下式（1）：

3.构建miRNA-disease（M-D1相关的网络图

在构建了P-D网络的基础上，传统的M-D网络构建方法，是通过对基因调控的网络设定相关阈值，计算基因之間的两两相关性，基因间两两距离大于初始设定阈值的，可以确定其有l条关联边。但此类方法构建的网络中，往往存在假相关性，从而导致假边的产生，对识别结果造成误差。因此，本文利用生物信息学软件（Cytoscape），对Ming Lu采用文献挖掘法识别到的人类miRNA相关疾病数据库计算，方法结合假设检验和信号通路两种途径，把数据库中的每个节点标注为一个miRNA，两两miRNA之间的连线表示通过Fisher假设检验的miRNA对，或者是拥有共同信号通路的miRNA对，从而构建了miRNA相关的疾病复杂的关系网络。

在网络构建过程中，我们发现，肿瘤疾病关联的相似的miRNA对，心血管疾病关联的相似的miRNA对，会各自倾向于连接到一起，即MiRNA在相似疾病内部，有着比较相似的关系，比如，比如，miR-195在在所有有关心血管疾病中的文献中均上调，miR-125a在所有有关肿瘤的文献中均下调；而miRNA在不同的疾病之间关系又不同。

为了更直观的展现同一分类组中miRNA之间的相互联系，利用Fisher方法对相互作用miRNA数据采取可视化分析，基于信号通路及假设检验的结果建立的双向图，分别构建模型以癌细胞、疾病细胞、正常细胞和全部细胞为组群建立miRNA相互作用的关系网络，在模型聚类过程中，容易发现新的相互作用关系，从而为后期研究miRNA可能参与的共同信号通路提供参考。

4.提出基于随机游走预测miRNA-disease关联度的新方法

提出随机游走的聚类分析方法，对miRNA-disease关联进行预测。方法的基本思路是从图中的一个或多个顶点出发，开始遍历M-D图，在图中的任意一个顶点出发，假设能随机跳转到图中的任何一个顶点的概率为r，则转移到该顶点的邻居顶点的概率1-r，称r为随机跳转概率。

随机游走计算的公式如下式（3）：

式中，r为随机游走的概率，s（I）表示t时刻从给定点出发路径情况，M为转移概率矩阵。在设计随机游走的矩阵时，，对与疾病D相关的miRNA结点数据进行预处理，其中包括获取已知miRNA与疾病关联关系，进而计算miRNA相互间的相似度，并构建miRNA功能相似性网络。即如果已知M结点与疾病D关联，则让其它M结点转移到该结点的几率就较高。反之如果M结点与疾病关联不可知，则让其它M结点转移到它的几率就较低。因此，利用随机游走方法，到达与疾病d关联的已知miRNA结点其几率会更高，从而推进M游走时到达与邻近的结点的几率。因此，那些有较高跳转几率的miRNA结点，便可推选作为与潜在疾病D关联的miRNA候选。

从目前来看，研究miRNA与疾病相关联的数据，据我们了解到的除了与已知与疾病D关联的相应miRNA外，还有未被发现的miRNA结点与疾病D相关联。如果miRNA网络中共有P个miRNA结点，设置向量Q=（1/P，…，1/P）^T，rQ就表示在游走过程中，由指定点以概率r随机转移到其它M结点的几率。将所有M结点的游走几率，依据预测分之进行排序，则具有较高排序值的未知M节点，可以推选作为预测的D相关M候选结点，从而构建M-D网络图。

5.小结

利用随机游走的方法，对Craft等多个数据库进行KEGG富集通路上的游走，统计通路上P-M-D之间的关联程度，用P-Value值来表示，从而获得每个疾病对之间的相似性，而后计算miRNA关联的疾病之间的关联度，从研究数据来看，垓方法对网络的构建，降低了M-D之间识别的错误率。但研究目前只选用了个别数据库，还缺少对实际个案的应用，后续要将研究方法和结论广泛验证。