微反应器内制备4-(6-羟基己氧基)苯酚工艺

李雷，周峰，尧超群，陈光文



微反应器内制备4-(6-羟基己氧基)苯酚工艺

李雷1,2，周峰1,2，尧超群1，陈光文1

（1中国科学院大连化学物理研究所，辽宁大连116023；2中国科学院大学，北京100049)

研究了在微反应器中利用Williamson合成法连续高效制备4-(6-羟基己氧基)苯酚的工艺过程。通过响应曲面法中的Box-Behnken模型设计实验，考察了反应温度、催化剂浓度、物料比、停留时间以及因素间的交互作用对目标产物收率的影响，并建立了响应值与影响因素之间的回归模型。根据该模型预测得到的最佳操作工艺参数为：反应温度135℃，NaOH浓度2.35 mol·L-1，物料摩尔比2.81，停留时间2.70 min。在此条件下产物收率达79.5%，且预测值与实验值吻合良好。此外，建立了一套产物提纯方案，并通过1H NMR谱图对产物结构进行确认。

4-(6-羟基己氧基)苯酚；Williamson醚合成；微反应器；响应曲面法

引 言

4-(6-羟基己氧基)苯酚是一种重要的有机合成中间体，主要用于合成聚对苯乙烯（PPV）及其衍生物类导电发光功能材料[1-2]。目前，经典的4-(6-羟基己氧基)苯酚制备方法是采用Williamson合成法[3-7]，即对苯二酚与6-氯-1-己醇在碱性水溶液中发生双分子亲核取代发应，反应式为

在传统釜式反应器中进行该反应（100℃下反应20 h），过程耗时长、收率低（40%）[8]。因该类反应过程通常采用DMF[9-10]、甲苯[11]、丙酮[12-14]等与NaOH溶液不互溶的溶剂，使得整个反应体系为液-液非均相体系，水相中NaOH需通过相界面传递到有机相中才能起催化作用。由于传统反应器中传质能力受限，需要延长反应时间使反应原料转化完全，导致过程效率低下。然而，停留时间过长将会使产物与6-氯-1-己醇进一步发生双取代反应，体系中副产物含量增加，产物收率降低。因此，如何克服传统工艺中存在的问题仍是实现该反应工业化亟待解决的难题。

微反应器作为一门新兴的过程强化技术为实现4-(6-羟基己氧基)苯酚制备工艺的改进提供了条件。主要由于微反应器内较小的通道尺寸使其传热传质能力较传统反应器相比增加1～2个数量级[15-19]，反应过程温度、浓度分布更加均匀；可实现连续化操作，并可通过并行放大实现过程放大[20]，大幅度缩短研发周期、提高过程效率。

本文研究了微管式反应器中连续高效制备4-(6-羟基己氧基)苯酚的工艺过程，为了排除传质的影响，提高反应速率，采用无水乙醇作为溶剂，使整个反应体系在均相条件下进行。因乙醇沸点较低，使用背压阀调节系统压力，可提高溶剂沸点，从而提高反应温度，增加反应速率。在此基础上，采用响应曲面法中的Box-Behnken Design (BBD) 模型对影响反应过程的4个关键因素，即反应温度、NaOH浓度、反应物料摩尔比与停留时间进行优化分析，建立了多因素与产物收率之间的关系模型，可用于调节工艺操作参数，优化产物收率。

1 实验部分

1.1 反应历程

4-(6-羟基己氧基)苯酚制备采用经典Williamson合成法，以NaOH为催化剂。对苯二酚首先与NaOH发生反应，转化为相应的钠盐1后再与反应物6-氯-1-己醇进行双分子亲核取代反应，生成单取代产物3与双取代产物4，如图1所示。反应目标产物是以钠盐3的形式存在于体系中，因而在反应结束后向体系中加入适量盐酸可得到最终产物4-(6-羟基己氧基)苯酚5。该反应过程中的主要副反应为产物3的进一步取代生成副产物4。由于反应体系中对苯二酚过量，在产物收集过程中，未反应的中间产物1在空气中极易被氧化形成对苯醌2。因此，为了提高目标产物收率、降低双取代产物选择性，需要设计合理的反应工艺来优化该反应过程。

1.2 实验流程与方法

配制6-氯-1-己醇浓度为0.5 mol·L-1，对苯二酚与6-氯-1-己醇摩尔比分别为1.5、2.25、3.0的乙醇溶液作为混合原料，以及浓度分别为1.0、2.0、3.0mol·L-1NaOH水溶液。分别采用两台计量泵（Series Ⅱ型；Chrom. Tech. Inc.；量程0.01～10.00 ml·min-1；精度0.2% RSD）将配制好的混合原料与NaOH溶液以相同流量（0.5～1.0 ml·min-1）输入不锈钢毛细管中进行预热，经T型微混合器混合后继续在微管（内径0.6 mm，管长9.6 m）中进行反应。微管式反应器的后段（管长0.4 m）放置在冰水浴中进行反应终止，反应压力0.7 MPa。实验装置见图2。

1—mixed material; 2—sodium hydroxide solution; 3—pump; 4—T-mixer; 5—reaction tube; 6—thermostat controller; 7—ice-water bath; 8—back pressure valve; 9—product

1.3 分析方法

反应后的物料采用正己烷多次萃取分相后，未反应的原料6-氯-1-己醇存在于上层有机相中，目标产物4-(6-羟基己氧基)苯酚以钠盐的形式存在于水相中。有机相与水相分别通过GC与HPLC检测以确定6-氯-1-己醇的转化率以及产物4-(6-羟基己氧基)苯酚的收率。

气相色谱条件：氮气为载气，检测器为氢火焰离子化检测器，色谱柱为PEG-20M，尺寸为30 m×0.32 mm×0.5 μm，进样口温度240℃，柱箱起始温度80℃，以40℃·min-1的升温速率升高到180℃后保持2 min，检测器温度265℃，进样量1 μl。

液相色谱条件：采用0.1%TFA水溶液与乙腈作为流动相，两者比例为60:40，流量1 ml·min-1；紫外检测器波长为280 nm；色谱柱采用安捷伦ZORBAX SB-C18，尺寸为5 μm，4.6 mm×150 mm，柱温40℃，进样量10 μl。

1.4 响应曲面法实验设计

响应曲面法（response surface methodology, RSM）是一种评价指标和因素间非线性关系的实验设计方法，用于研究各因素及其交互作用关系和过程工艺优化，现已广泛应用于很多领域[21-24]。与单因子和正交实验相比，RSM实验次数少、周期短、求得的回归方程精确度高，且能反映因素间交互作用，是一种优化反应条件和工艺参数的有效方法。采用RSM进行实验设计存在多种方案，其中最为常用的是Box-Behnken Design (BBD) 和Central Composite Design (CCD) 两种设计模型[25-27]。BBD模型可用更少实验次数以获得精准结果，本文选用BBD模型进行实验方案设计，并采用二次多项式模型来拟合因素与响应值之间的函数关系。

式中，为响应预测值，0为常数项，x、x为自变量编码值，β为线性系数，β、β为二次项系数，为因子数，为随机误差。

采用4因素3水平的Box-Behnken模型进行实验设计，在单因素实验的基础上，选择对4-(6-羟基己氧基)苯酚收率()影响显著的4个因素即反应温度()、NaOH溶液浓度、反应物料摩尔比()以及停留时间()为因素变量，来考察各因素独立以及因素之间交互作用对4-(6-羟基己氧基)苯酚收率的影响。实验因素编码及水平见表1，其中因素变量范围均为通过单因素实验获得的最优条件范围。

表1 实验设计因素编码及水平

2 结果与讨论

2.1 模型建立与方差分析

根据表1的实验因素与水平，利用Design-Expert 8.0.5软件共设计了27组实验，实验条件与结果见表2。根据实验结果可得4-(6-羟基己氧基)苯酚收率()与温度()、NaOH浓度()、物料摩尔比()和停留时间()之间的多元回归方程为

=49.67+19.77+8.18+5.21-6.11+1.77+2.47-0.81+ 5.46+1.94+0.88-3.192-7.172-3.002-2.292(3)

对该模型进行方差分析及显著性检验，结果见表3。回归方程中各个变量对指标影响的显著性，由检验判定，概率的值越小，则相应变量的显著性程度越高。由表3中值大小可判断出，一次项、、、均为极显著；交互项中极显著，、、显著，、不显著；二次项中2极显著，2、2、2显著。

表2 Box-Behnken模型实验设计与结果

通过对模型进行方差分析有利于确定模型拟合程度的好坏。该模型的=245.65，<0.0001表明该模型是极显著的。失拟项>0.05，不显著，说明该模型较为可靠。回归方程的决定系数2是评价模型与实验数据之间拟合程度的另一重要参数，其值越接近于1越好。对于该模型而言，回归系数2=0.9965，表明对于产物收率的实验值与模型预测值相关性很好，该结论也可通过图3证实。此外，图4为学生化残差的正态概率图，从图中可以看出，大约有99%的学生化残差在-3～3之间，服从正态分布，且所有数据点均位于直线上，无异常点存在，表明所模拟的数据正常。

表3 回归方程式(3)的方差分析

① Significant, ②Not significant.

Note:2=0.9965, adjusted2=0.9925, predicted2= 0.9833, adequate precision=55.5660.

2.2 实验因素分析

响应曲面是响应值对各个实验因素所组成的三维曲面图，能够直观地反映出各个实验因素及其交互作用对响应值的影响，以便寻找出最佳的工艺参数。通过Expert-Design 8.0.5 软件绘制两两因素间交互作用对产物收率影响的三维曲面图如图5所示，其中另外两个影响因素水平固定在中心点的0水平值。可以看出，任意两因素之间存在着不同程度的交互作用，其对收率的响应值也并非简单的线性关系。

2.2.1 温度的影响 由图5(a)可见，当摩尔比、停留时间分别处于0水平时，产物收率随着反应温度升高近线性增加，主要因为温度的升高加快了反应速率，从而促进了反应原料的转化。同时，微管式反应器具有很大的比表面积，传热速率快，可以控制反应过程温度分布更加均匀，从而降低了副反应发生的概率，使得产物收率提高。

2.2.2 物料摩尔比的影响 由图5(b)可见，当NaOH浓度、停留时间处于0水平时，产物收率随着反应原料摩尔比的增加而增加。主要由于摩尔比增加使得原料中对苯二酚含量增加，促进了6-氯-1-己醇的转化。同时，对苯二酚相对于6-氯-1-己醇过量程度增加，促进了单取代反应的发生，有效地降低了双取代产物的生成，使得产物收率提高。

2.2.3 停留时间的影响 由图5(c)可见，当NaOH浓度、摩尔比处于0水平时，在相同温度下，随着反应物料停留时间的加倍，产物收率近似增加8%。主要因反应原料6-氯-1-己醇的转化率随着物料停留时间增加而增加，使得产物收率提高。在微反应器内进行该反应过程，停留时间被精准地控制在3 min之内，极大程度地抑制了双取代副反应的发生，从而使得目标产物收率提高。

2.2.4 NaOH浓度的影响 由图5(d)可见，当反应温度、停留时间分别处于0水平时，产物收率随着催化剂NaOH浓度的增加先增加后减小，主要因为催化剂NaOH的作用是为了将对苯二酚转化为相应的钠盐以后再与原料6-氯-1-己醇进行取代反应。随着NaOH浓度增加，对苯二酚更易转化为钠盐，从而使得体系中产生的苯氧负离子浓度增加，促进了整个反应过程的进行，使得产物收率增加，但随着NaOH浓度的进一步增加，会导致6-氯-1-己醇在NaOH水溶液中发生水解反应的概率增加，降低了体系中6-氯-1-己醇的含量，使得产物收率降低。

2.3 模型的预测验证

通过Expert-Design软件对产物收率进行最大优化计算，得出最优工艺参数见表4。设计在此工艺条件下的实验来对该模型进行验证，得出实验所测收率为79.5%，该实验值与模型预测值仅相差1%，表明基于响应曲面分析所得到的二次多项式模型的准确性。

表4 通过RSM在优化条件下的预测值与实验值的比较

最优条件下，产物收率较传统釜式工艺（对苯二酚、6-氯-1-己醇、NaOH的摩尔投料比为2:0.93:1；反应温度为100℃；反应时间为20 h；收率为40%[6]）大幅提高，这是因为微反应器中物料的停留时间被精确控制在3 min之内，抑制了双取代过程的进一步发生，使得产物收率提高到79%以上。同时本工艺将传统的两相反应转化为均相反应过程，而不需要使用昂贵的相转移催化剂[28-31]，降低了原料的投资成本，具有较强的竞争力。此外，在实验室小试的基础上，可通过对微反应器进行简单的数目叠加进行工艺放大以满足工业需求，有效降低投资成本，并缩短工业化所需时间。

2.4 产物的提纯与表征

2.4.1 产物提纯 实验所得产物4-(6-羟基己氧基)苯酚以钠盐的形式存在于水相中，先用盐酸将水相中和至pH=2后再继续减压旋蒸除去溶剂乙醇，此时单取代与双取代产物均会析出。通过真空抽滤滤出产物，经水洗除去对苯醌等杂质后将其溶于少量NaOH溶液，并利用二氯甲烷进行萃取去除双取代副产物以及其他杂质。将溶有目标产物的NaOH溶液再一次用盐酸中和至pH=2以析出酚类产物，经多次真空抽滤和水洗后，将滤饼在70℃下烘干便可得褐色固体4-(6-羟基己氧基)苯酚。将该固体配制成质量分数为0.2%的乙腈溶液后，用HPLC检测，其纯度>97%。

2.4.21H NMR分析 取少量上述提纯所得产物纯样溶解于氘代氯仿中，通过1H NMR分析。可得产物4-(6-羟基己氧基)苯酚的1H NMR(400 MHz，CDCl3)如图6所示，化学位移：6.73～6.81(m，4H)为苯环上的4个Ha，3.88～3.91(t，2H)为—CHb2，3.65～3.68(t，2H) 为—CHg2，1.75～1.78(m，2H)为—CHc2，1.61～1.62(m，2H)为—CHf2，1.57～1.59(m，2H)为—CHd2，1.42～1.48(m，2H)为—CHe2，7.26为CDCl3溶剂峰。根据HPLC与1H NMR分析结果，表明了该合成方案以及产物后处理过程的可行性。

3 结 论

本文通过微管式反应器实现了4-(6-羟基己氧基)苯酚的连续高效制备，并系统地研究了工艺参数对产物收率的影响。根据Box-Behnken响应曲面法的设计原理，以产物收率为响应值，研究了温度、NaOH浓度、原料摩尔比与停留时间对反应过程的影响，并建立了这4个影响因素与收率之间的二次关联模型，可用于预测在实验设计的4个影响因素范围内的任意收率值，根据该模型确定了最佳操作工艺参数为：反应温度为135℃，NaOH浓度为2.35mol·L-1，原料摩尔比为2.81，停留时间为2.70 min。在此条件下，4-(6-羟基己氧基)苯酚的收率可达79.5%，与模型的预测值仅有1%的偏差，进一步验证了模型的可靠性。与传统工艺过程相比，本工艺使用无水乙醇作为溶剂，摒弃了昂贵的相转移催化剂的使用，并将反应时间由原来的20 h缩短至3 min之内，实现了过程的连续化操作。此外，建立了一套切实可行的产物提纯方案，并通过1H NMR谱图对产物的结构进行表征，证实了该提纯路线的合理性。

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Synthesis process of 4-(6-hydroxyhexyloxy)phenol in microreactor

LI Lei1,2, ZHOU Feng1,2, YAO Chaoqun1, CHENGuangwen1

(1Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Dalian 116023, Liaoning, China;2University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

This work mainly studied the process of producing 4-(6-hydroxyhexyloxy) phenol with Williamson synthesis in the microreactor. The Box-Behnken model in response surface methodology was used to design the experiments to investigate the effects of reaction temperature, catalyst concentration, reactant ratio, residence time, as well as the interaction among factors, on the yield. The quadratic model was established to correlate the variables to the response values. According to the model, the optimum operating parameters were determined as following temperature 135℃, the concentration of NaOH 2.35 mol·L-1, reactant ratio 2.81, and residence time 2.70 min. Under the optimum conditions, the yield can reach 79.5%, and the error of the predicted and experimental values can be negligible, which showed the accuracy of the model. In addition, a feasible product purification method was proposed, and the structure of the product was confirmed by the1H NMR spectra.

4-(6-hydroxyhexyloxy)phenol; Williamson ether synthesis; microreactor; response surface methodology

10.11949/j.issn.0438-1157.20170071

TQ 24

A

0438—1157（2017）06—2336—08

陈光文。

李雷（1992—），女，硕士研究生。

国家自然科学基金项目（U1608221，U1662124）。

2017-01-16收到初稿，2017-02-25收到修改稿。

2017-01-16.

Prof.CHEN Guangwen, gwchen@dicp.ac.cn

supported by the National Natural Science Foundation of China (U1608221, U1662124).