注意缺陷多动障碍患者大脑持续性注意障碍的血流灌注机制

2017-06-05李焕敬LIHuanjing

中国医学影像学杂志 2017年3期

关键词：持续性脑区反应时间

李焕敬LI Huanjing

耿斌1GENG Bin

王爽2WANG Shuang

刘增山3LIU Zengshan

张大光1ZHANG Daguang

刘振旺1LIU Zhenwang

张青1ZHANG Qing

注意缺陷多动障碍患者大脑持续性注意障碍的血流灌注机制

李焕敬1LI Huanjing

耿斌1GENG Bin

王爽2WANG Shuang

刘增山3LIU Zengshan

张大光1ZHANG Daguang

刘振旺1LIU Zhenwang

张青1ZHANG Qing

目的持续性注意障碍是注意缺陷多动障碍（ADHD）患者的常见症状。本研究采用血流灌注成像研究ADHD患者脑局部血流灌注（CBF）异常，揭示患者持续性注意障碍的神经机制。资料与方法收集2013年6月－2015年9月解放军第401医院收治的16例ADHD患儿，20例正常儿童作为对照。采用GE 3.0T MRI仪进行三维动脉自旋标记（3D-ASL）扫描。扫描过程中连续完成4个持续注意反应任务（SART）片段，总计20 min。采用SPM 8软件对两组受试者大脑单个体素的局部CBF值进行逐一对比分析；并分别将局部CBF变化与SART任务反应时间和目标命中率进行相关性分析。结果SART任务中ADHD患者额叶背外侧与内侧、运动区等大脑前部区域CBF升高趋势被抑制，而扣带回后部、枕顶沟等大脑后部皮层CBF升高趋势被进一步激活（P＜0.01）；双侧背部额中回、中央前后回部位的CBF变化与SART任务反应时间和目标命中率均具有显著相关性（背侧额中回：r=0.745，P＜0.001；r=0.591，P＜0.001；r=－0.521，P＜0.001，中央前后回：r=0.579，P＜0.001）。结论ADHD患者执行SART任务中，大脑前部与后部血流分配存在差异，并与行为指标相关，从而反映了其持续性注意障碍的神经机制。

注意力缺陷障碍伴多动；磁共振成像；磁共振血管造影术；脑血管造影术；灌注成像；儿童

注意缺陷多动障碍（attention-deficit/hyperactivity disorder，ADHD）表现为注意缺陷、冲动、多动，患者对目标任务缺乏持续关注能力，对注意偏差刺激缺乏有效的抑制控制能力[1]。持续性注意障碍是ADHD患者的常见症状，反映了人脑克服疲劳，长时间（15～20 min）维持住对不可预测目标进行反应的注意准备状态，是神经活动在较长时间内缓慢变化的过程[2]。近年，采用动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术的脑血流灌注（cerebral blood flow，CBF）成像为静息与任务相关的神经活动提供了一种有效、无创的评价方法[3]，对评估长时间内神经活动的缓慢变化具有较高的再测信度[4-5]。本研究采用3D-ASL技术对ADHD患者与正常被试在执行持续性注意任务以及任务前后CBF缓慢变化的趋势差异进行对比分析，揭示ADHD持续性注意障碍的中枢机制，为ADHD患者临床注意能力评估提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2013年6月－2015年9月在解放军第401医院心理门诊与儿科门诊证实的ADHD儿童患者19例（ADHD组），男11例、女8例，年龄9～14岁。同时，招募20例正常儿童作为对照组，男10例、女10例，年龄9～16岁。所有被试均为右利手，韦氏智力测验IQ≥80分，无脑部重大病史，无痴呆、抑郁、精神分裂等其他精神疾病，头部扫描数据CBF图像与T1WI图像经2名影像科副主任医师进行诊断，排除有明显肉眼可见伪影者。ADHD入组标准满足美国《精神疾病诊断与统计手册第4版》关于儿童ADHD诊断标准[6]。试验前2 d停止服用哌甲酯等相关药物。本研究经医院伦理委员会批准，试验前所有被试均签署知情同意书。

1.2 试验过程本研究采用持续注意反应任务范式（sustained attention to response task，SART）。刺激包含目标刺激与非目标刺激：前者为五角星图片、后者为方形图片，前者出现频率为后者的8倍。试验中先出现500 ms的刺激掩蔽后出现刺激图片，持续300 ms，然后出现900 ms刺激掩蔽，被试按键反应时间为1200 ms。整个试验持续20 min。试验中，记录被试的正确按键命中率、错误/漏按键次数、目标反应时间。分别在第0、5、10、15分钟采集1个CBF图像，作为CBF1－CBF4，并分别对应每个时间片段内血流灌注图像。此外，分别于任务开始前后各扫描1个静息态灌注图像，计作CBF0和CBF5。3D-ASL扫描采用GE 3.0T MR，扫描参数：TR 4632 ms，TE 10.5 ms，层厚 4 mm，视野（FOV）24 cm×24 cm，标记后延迟时间 1525 ms，每个自旋臂包含512个采样点，共8个自旋臂。同时采集被试3D T1结构像数据，层数115，TR 11.1 ms，TE 4.9 ms，层厚1.4 mm，FOV 24 cm×24 cm，翻转角20°。

1.3 数据处理 ASL扫描结束后，由2名影像科副主任医师根据T1WI与CBF图像质量采用盲法对头动进行评估。发现具有肉眼可见伪影的患者数据不纳入数据处理。2名医师经评估得到一致诊断结果。有3例患者具有明显头动伪影，需剔除。故最终ADHD组纳入16例患者（男9例、女7例）。数据处理采用SPM8，以CBF0作为参考像，对CBF1—CBF5进行头动校正，并对CBF图像与3D像进行配准与标准化，重采样为2 mm×2 mm×2 mm。以4 mm为平滑核进行高斯平滑。对全脑均值与脑脊液、白质信号等协变量进行去除。

1.4 统计学方法为评估持续性注意任务前后ADHD患者CBF的异常变化，本研究采用2×2方差分析对组别（ADHD组比对照组）与时间（任务前比任务后）交互效应进行逐体素分析。对SART任务中CBF异常变化，采用2×4重复测量方差分析（组别×任务片段）。CBF统计均为基于体素的全脑水平分析（FDR校正，P＜0.01，团簇体积＞1600 mm3）。感兴趣区（ROI）分析中为揭示SART中CBF的变化，将方差分析中具有显著交互效应脑区提取为ROIs，并对4个任务片段中ROIs内的CBF值进行分析，采用SPSS 19.0软件对任务片段CBF与相应的行为指标进行Pearson相关分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SART行为学结果如表1所示，两组均表现出持续性注意疲劳效应。时间因素在正确按键命中率[F（3，32）=41.82，P＜0.001]、错误/漏按键次数[F（3，32）=79.52，P＜0.001]以及按键反应时间[F（3，32）= 25.63，P＜0.01]等指标方面均具有显著主效应。正确按键命中率与错误/漏按键次数在任务片段2（t=2.48，P＜0.05）、3（t=3.35，P＜0.01）、4（t=4.26，P＜0.001）上差异有统计学意义；在片段1上差异无统计学意义（t=1.21，P＞0.05）。按键反应时间在4个片段中所表现的差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 神经影像结果

2.2.1 持续性注意疲劳对大脑CBF的影响图1示ADHD组与对照组CBF0、CBF5分析结果。具有显著交互效应的脑区主要位于双侧中央后回、左侧缘上回、背侧前扣带回、双侧背侧额中回、左侧枕顶沟区域、左侧岛叶、右侧颞顶区、右侧中央沟等区域。SART任务前上述区域两组灌注图像差异无统计学意义（P＜0.05）。SART任务后双侧中央后回、左侧缘上回、背侧前扣带回、左侧枕顶沟区域、左侧岛叶区域灌注显著低于对照组，而在双侧背侧额中回、右侧颞顶区、右侧中央沟等区域显著高于对照组。

表1 ADHD组与对照组SART比较（±s）

分组例数项目片段1 片段2 片段3 片段4对照组 20 正确按键命中率（%） 96.3±2.1 94.5±2.6 92.5±3.5 88.7±5.8错误/漏按键次数（次） 2.4±1.9 3.7±2.4 6.2±3.7 9.7±4.1 ADHD组 16 目标反应时间（ms） 314.4±83.5 331.2±111.2 381.4±156.4 416.3±157.2正确按键命中率（%） 96.2±2.3 86.2±5.7 79.3±7.2 74.9±7.5错误/漏按键次数（次） 3.3±2.2 11.4±6.1 17.4±9.8 25.4±12.4目标反应时间（ms） 359.9±93.4 372.2±142.5 435.1±189.5 458.6±189.8

2.2.2 SART任务中CBF1-CBF4变化图2示SART任务中ADHD 组与对照组CBF统计结果。在扣带回后部、直回、左侧角回、枕顶沟等大脑皮层后部区域组别与时间具有显著正向交互效应。随着任务时间的递增，ADHD组灌注增加幅度显著增加，灌注升高的趋势得到激活；而在双侧背侧额中回、前额叶内侧、双侧中央前后回、双侧海马等大脑前部区域呈显著负向交互效应。ADHD组灌注变化小于对照组，灌注升高的区域被抑制。见表2。

图1 SART任务前后CBF显著交互效应脑区以及CBF比较

2.3 行为-影像相关分析结果本研究将SART任务中具有显著交互效应的脑区CBF与行为指标进行相关分析。结果显示双侧背部额中回CBF在片段3与4中与反应时间呈显著正相关，在片段4中与目标命中率呈显著负相关。中央前后回灌注在片段3中与反应时间呈正相关（图3）。

3 讨论

本研究采用脑灌注成像方法对ADHD患者执行持续性注意任务中的大脑CBF进行研究，发现ADHD患者在持续性任务前无异常CBF区域，而任务后表现出异常CBF图像。在SART任务过程中，ADHD组患者大脑灌注在多个区域表现出异常的变化趋势，这些异常区域主要位于与持续性任务相关的前额叶背侧、内侧、扣带回前后部、中央运动与感觉区等。上述发现表明ADHD患者持续性注意能力障碍可能与脑力疲劳过程中部分脑区血流灌注的再分配异常有关。

图2 SART任务中CBF显著交互效应脑区以及CBF变化趋势

表2 SART任务中组间CBF1－CBF4显著交互效应脑区信息

图3 SART行为指标与CBF的相关性分析。A、B分别为第3个、第4个SART任务片段中背侧额中回CBF与反应时间的相关性，C为第3个SART任务片段中中央前后回CBF与反应时间的相关性，D为第4个SART任务片段中背侧额中回CBF与命中率的相关性

3.1 持续性注意任务前后血流灌注异常脑区分析本研究中，20 min的持续性SART任务在两组均引起注意疲劳。SART任务要求被试具有较高的持续性注意以及快速反应能力，同时还具有较高的冲突加工能力。长时间的SART是一个注意资源消耗性任务，极易引起脑力疲劳，表现为反应时间不断延长，脱靶率上升。通常正常人脑在大量注意资源消耗的同时会进行认知资源的调整与再分配，在功能影像上表现为相关脑区的激活程度以及分布范围增加。Boksem等[7]和Naka-gawa等[8]发现脑力疲劳可引起注意网络相关区域的反应，包括前额叶背外侧、前扣带回、顶下叶、颞顶联合区以及丘脑等区域神经活动的改变。与Lim等[4]和Drummond等[9]的报道一致，本研究采用ASL技术对持续性注意任务后大脑灌注变化进行观察，也发现注意疲劳后，大脑血流灌注变化脑区主要集中在注意与运动相关脑区，尤其是扣带回、岛叶、枕中回、丘脑、额顶区CBF激活程度增加。已有研究证实额叶背外侧、顶下叶、颞顶区等额顶区域支持人脑进行持续性注意任务[10-11]；而本研究中ADHD患者在背侧额中回、右侧颞顶区、右侧中央沟附近区域局部灌注均出现下降，可能与持续注意能力障碍有关。

3.2 持续性注意任务中血流灌注异常脑区分析在SART任务中，随着疲劳水平上升，ADHD组表现出异常的CBF变化趋势，在命中率及脱靶率等行为指标出现更高程度的下降，表明ADHD疾病对持续性注意疲劳的产生具有加剧作用。ADHD患者扣带回后部、直回、左侧角回、枕顶沟等大脑后部区域随着SART的进行，灌注升高的趋势得到激活。近年，大量研究认为ADHD患者唤醒缺陷是患者发生多动以及注意障碍的根本原因[12-14]。Loo等[12]发现ADHD患者在静息态下额顶区具有较低的α波功率谱，表明患者在静息状态具有较低的唤醒水平；而在持续性注意任务中，ADHD患者表现出较低的α波与β波功率谱，表明ADHD患者需要更高程度的皮层激活来维持持续性注意任务。Epstein等[13]发现ADHD患者在1年前后进行持续性注意任务时，额顶区持续高度激活；而对照组在1年前出现任务激活，1年后无高度任务激活，表明ADHD患者在执行持续性注意任务中缺乏任务适应性。额顶与运动区域CBF在持续性注意任务中上升通常反映了中枢的资源补偿机制，通过更多的血流参与维持高强度神经活动以弥补逐渐下降的行为能力。ADHD患者双侧背侧额中回、前额叶内侧、双侧中央前后回、双侧海马等大脑前部区域在SART中灌注上升的趋势受到一定抑制，表明ADHD患者的这种补偿机制可能得到抑制，持续性注意相关脑区难以补偿到足够的血流，从而造成注意状态的维持能力出现下降。此外，相关分析显示双侧背侧额中回与双侧中央前后回SART任务中CBF与行为学指标具有较高的相关性，表明这2个区域灌注异常可能与持续性注意行为异常有关。背外侧额叶是执行注意任务的核心脑区，主要负责自上而下的执行控制任务，对目标冲突信息进行加工[15]。在本研究中，对按键信息与非按键信息进行判断决策很大程度上依赖于背外侧额叶功能活动。本研究发现在整个SART任务中，该区域相对于正常人均表现出低灌注，且代偿性灌注升高的趋势降低，从而造成ADHD患者在面对长时间的注意警觉任务中没有足够的认知资源来维持行为活动，从而造成SART行为指标下降。

总之，本研究通过对ADHD患者执行持续性注意任务前后以及任务中大脑局部灌注变化的研究，发现ADHD患者在持续性注意大脑血流再分配机制与正常人群有显著差异。这种异常的局部灌注变化与SART任务部分行为指标具有显著相关性，表明ADHD患者在执行持续性注意任务中异常的血流再分配是其持续性注意障碍可能的神经机制。由于3D-ASL成像时间分辨率较低，难以与基于血氧水平依赖（blood oxygen dependent level，BOLD）的功能磁共振成像一样，与试验任务进行广义线性模型分析。在后续研究中，可开展BOLD与3D-ASL联合成像研究，以深入探讨ADHD患者持续性注意障碍的神经活动与血流灌注异常相关性。

[1] 任艳玲, 蔡婧, 王苏弘, 等. 注意缺陷多动障碍儿童持续注意的行为学与时间进程特征. 中华行为医学与脑科学杂志, 2013, 22(6): 484-487.

[2] Tucha L, Tucha O, Walitza S, et al. Vigilance and sustained attention in children and adults with ADHD. J Atten Disord, 2009, 12(5): 410-421.

[3] 丁芳芳, 全冠民, 袁涛, 等. 三维动脉自旋标记诊断环形强化的高级别胶质瘤与脑单发转移瘤. 中国医学影像学杂志, 2014, 22(12): 899-903.

[4] Lim J, Wu WC, Wang J, et al. Imaging brain fatigue from sustained mental workload: an ASL perfusion study of the time-on-task effect. Neuroimage, 2010, 49(4): 3426-3435.

[5] Rao H. ASL imaging of brain function changes during sleep restriction. Sleep, 2012, 35(8): 1027-1028.

[6] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 4th ed. Washiongton DC: American Psychiatric Association, 1994: 100-105.

[7] Boksem MA, Meijman TF, Lorist MM. Effects of mental fatigue on attention: an ERP study. Brain Res Cogn Brain Res, 2005, 25(1): 107-116.

[8] Nakagawa S, Sugiura M, Akitsuki Y, et al. Compensatory effort parallels midbrain deactivation during mental fatigue: an fMRI study. PLoS One, 2013, 8(2): e56606.

[9] Drummond SP, Bischoff-Grethe A, Dinges DF, et al. The neural basis of the psychomotor vigilance task. Sleep, 2005, 28(9): 1059-1068.

[10] Goltz D, Pleger B, Thiel SD, et al. Sustained spatial attention to vibrotactile stimulation in the flutter range: relevant brainregions and their interaction. PLoS One, 2013, 8(12): e84196.

[11] Wang S, Yang Y, Xing W, et al. Altered neural circuits related to sustained attention and executive control in children with ADHD: an event-related fMRI study. Clin Neurophysiol, 2013, 124(11): 2181-2190.

[12] Loo SK, Hale TS, Macion J, et al. Cortical activity patterns in ADHD during arousal, activation and sustained attention. Neuropsychologia, 2009, 47(10): 2114-2119.

[13] Epstein JN, Delbello MP, Adler CM, et al. Differential patterns of brain activation over time in adolescents with and without attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) during performance of a sustained attention task. Neuropediatrics, 2009, 40(1): 1-5.

[14] James SN, Cheung CH, Rijsdijk F, et al. Modifiable arousal in attention-deficit/hyperactivity disorder and its etiological association with fluctuating reaction times. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging, 2016, 1(6): 539-547.

[15] 李永斌, 王亚蓉, 李玮, 等. 海洛因成瘾者大脑奖赏与认知控制环路功能连接的MRI研究. 中华放射学杂志, 2015, 49(7): 507-510.

（本文编辑闻浩）

Mechanism of Cerebral Blood Flow of Sustained Attention Dysfunction in Patients with Attention-deficit Hyperactivity Disorder

PurposeSustained attention dysfunction is a common symptom of patient with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). To reveal the neural mechanism of the abnormality of sustained attention of patients with ADHD, the cerebral blood flow (CBF) abnormalities in patients were studied by perfusion imaging.Materials and MethodsSixteen children with ADHD and twenty normal controls treated at the 401st Hospital of PLA from June 2013 to September 2015 underwent 3D arterial spin labeling (3D-ASL) scanning with GE 3.0T MRI scanner. The participants were performed four continuous sections of sustained attention to response task (SART) for 20 minutes in the scanner. Using SPM 8 toolkit, the local CBF values of both groups were compared in a voxel-wise manner, and their correlations with response time and target accuracy of SART were analyzed.ResultsWhen performing the SART, the patients with ADHD showed significantly inhibited trend of increasing CBF in the anterior cortex like dorsal cortex, medial prefrontal cortex, and motor area; however, they presented enhanced trend of increasing CBF in the posterior cortex such as posterior cingulate cortex and parietooccipital sulcus (P＜0.01); the change of CBF in the dorsal prefrontal cortex and that in the precentral and postcentral gyrus had significant correlation with response time of SART task and targeting ratio (dorsal prefrontal cortex: r=0.745, P＜0.001; r=0.591, P＜0.001; r=－0.521, P＜0.001. Precentral and postcentral gyrus: r=0.579, P＜0.001).ConclusionPatients with ADHD show different CBF redistribution between anterior and posterior cerebral cortex in performing SART, and the abnormal CBF shows significant correlations with behavioral metrics, which reflects the mechanism of sustained attention dysfunction of patients with ADHD.

Attention deficit disorder with hyperactivity; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance angiography; Cerebral angiography; Perfusion imaging; Child

1. 解放军第401医院崂山分院放射科山东青岛 266102

2. 第三军医大学新桥医院放射科重庆400037

3. 解放军71901部队航医室山东聊城252000

李焕敬

Department of Radiology, the Laoshan Branch of the 401st Hospital of People's Liberation

Army, Qingdao 266102, China

Address Correspondence to: LI Huanjing

E-mail: zhangzy1110@163.com

R749.94；R445.2

2016-09-04

修回日期：2016-11-21

中国医学影像学杂志