不同剂量钙调磷酸酶抑制剂联合依维莫司用于肾移植受者免疫抑制治疗M eta分析

毛 棉，蒋 刚

（四川省肿瘤医院药学部，四川 成都 610041）

·临床研究·

不同剂量钙调磷酸酶抑制剂联合依维莫司用于肾移植受者免疫抑制治疗M eta分析

毛 棉，蒋 刚

（四川省肿瘤医院药学部，四川 成都 610041）

目的 系统评价不同剂量钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合依维莫司(ERL)用于肾移植术后免疫抑制治疗的有效性和安全性。方法 计算机检索Cochrane图书馆、Embase、SCI、PubMed、VIP、CBM、CNKI和万方数据库，纳入肾移植术后使用不同浓度CNI联合ERL进行免疫抑制治疗的随机对照试验（RCT）。在评价纳入研究的方法学质量和提取有效数据后，采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入3个RCT，对比低、高剂量CNI联用ERL发生的活检证实的急性排斥反应、患者死亡率，差异无统计学意义（P＞0.05），但可达到更高的肾小球滤过率、更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平，差异有统计学意义（P＜0.05）。不同剂量CNI联用ERL发生移植物失功的风险与CNI药物的种类有关。不良反应的发生率无统计学差异（P＞0.05）。结论 基于当前临床证据，低剂量CNI联合ERL用于肾移植术后对肾脏有一定的保护作用。

肾移植；依维莫司；钙调磷酸酶抑制剂；Meta分析

肾移植是终末期肾脏病的标准治疗方法，可为患者带来比透析治疗更好的生存质量、更高的存活率和更低的治疗费用[1－2]，但肾移植患者需终身服用免疫抑制剂，避免发生排斥反应，以保持肾脏功能。依维莫司（ERL）为雷帕霉素靶蛋白抑制剂，能预防器官移植的排斥反应，具有肾脏保护的优势[3]，2004年欧洲医疗产品评价机构批准了依维莫司联合低剂量环孢素用于预防心脏和肾脏移植的排斥反应，2010年美国食品药物管理局也批准了依维莫司预防心脏和肾脏移植的排斥反应。对于肾移植患者，虽然临床推荐的免疫维持治疗方案为联用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、抗增殖药物和激素，但基于钙调磷酸酶抑制剂的免疫抑制方案可能导致肾脏毒性、糖尿病、高血压、血脂异常，最终可能导致慢性移植物肾病，导致移植失败，故研究者也在探讨钙调磷酸酶抑制剂减量、激素撤除等方案对肾移植患者的影响[4]。目前，已有数项临床试验[5－6]探寻钙调磷酸酶抑制剂联用依维莫司在肾移植术后的免疫抑制作用，结果表明，依维莫司能有效预防急性排斥反应的发生，也有数项临床试验[7－9]探讨联用钙调磷酸酶抑制剂时依维莫司最合适的剂量，以减小不良反应，增加患者耐受性。

由于钙调磷酸酶抑制剂的肾脏毒性已明确，故研究者开始探寻基于依维莫司的免疫抑制方案中，钙调磷酸酶抑制剂的减量问题，在保证免疫抑制的同时，减少钙调磷酸酶抑制剂的肾脏毒性。因此，本研究中对不同剂量的钙调磷酸酶抑制剂联合依维莫司治疗肾移植术后免疫抑制情况进行了Meta分析，以比较钙调磷酸酶抑制剂的剂量调整对于肾移植术后的疗效和安全性的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究设计：纳入随机对照试验（RCT），语种限定为英文和中文。

研究对象：纳入肾移植受者；排除伴有其他器官联合移植者，移植后胃肠道功能障碍影响药物吸收者，移植前5年有恶性肿瘤史者，孕妇和儿童。

干预措施：高剂量钙调磷酸酶抑制剂＋依维莫司＋其他药物 vs低剂量钙调磷酸酶抑制剂＋依维莫司＋其他药物。

1.2 文献检索与数据提取

计算机检索 Cochrane图书馆、Embase、SCI、PubMed、VIP、CBM、CNKI和万方数据库。检索方式采用医学主题词表(MeSH)与自由词联合搜索，检索时间为建库至2015年1月。对于同一RCT的不同随访时间报道均纳入。

1.3 质量评价

用RevMan 5.0软件根据Cochrane系统评价手册对纳入文献进行方法学评价，评价内容包括分配隐藏，随机序列产生，盲法，结果数据的完整性，选择性报道研究结果和其他偏倚。对每项评价条目根据偏倚度大小分别标记为低风险、未知风险和高风险。

1.4 统计学处理

采用RevMan5.0软件进行Meta分析。通过 χ2检验法进行异质性检验。P≤0.10，采用随机效应模型；P＞0.10，采用固定效应模型。同时观察 I2，I2＞0，无论 P值大小，均需采用2种效应模型进行效应量合并。谨慎对待不同效应模型得出不同结论。对分类变量采用危险比（RR）、连续变量采用加权均数差（MD）并用95%CI(置信区间)表示合并效应量。必要时进行敏感性分析。

2 结果

2.1 检索结果

根据检索策略初检到文献892篇，对其中的48篇阅读全文后进行筛选，共纳入来自3个RCT的4篇报道[10－13]，纳入患者431例。具体纳入研究的基本特征及方法学质量评价见表1和表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.2 疗效指标分析结果

2.2.1 活检证实的急性排斥反应

共有3个研究[11－13]报道了肾移植术后ERL联合不同剂量CNI对于预防活检证实的急性排斥反应的发生率。各研究间存在统计学异质性（Q＝5.37，P＝0.07），故采用随机效应模型进行合并效应量。Meta分析结果显示，基于ERL的CNI高、低剂量组方案发生活检证实的急性排斥反应率分别为11.6%和15.7%，差异无统计学意义[RR＝0.83，95%CI（0.36，1.89），P＝0.65＞0.05]。详见图1。

2.2.2 移植物失功

纳入的 3个研究[11－13]均报道了移植物失功的情况。各研究间存在统计学异质性（Q＝8.73，P＝0.01），故采用随机效应模型合并效应量。Meta分析显示，随访期内高、低剂量 ERL＋CNI移植物失功的发生率为4.7%和7.9%，差异无统计学意义[RR＝0.55，95%CI（0.07，4.23），P＝0.57＞0.05]。详见图2。

探寻异质性原因，Chan[11]和 Langer[12]的研究均为ERL联用不同剂量TAC，而Nashan[13]研究ERL联用不同剂量CsA，故采用亚组分析。对于ERL联用不同剂量TAC，各研究间不存在统计学异质性（Q＝0.07，P＞0.10），故采用固定效应模型合并效应量。Meta分析显示，随访期内高、低剂量 ERL＋TAC移植物失功的发生率为1.9%和9.5%，差异有统计学意义[RR＝0.20，95%CI（0.06，0.68），P＝0.01＜0.05]。对于ERL联用不同剂量CsA，随访期内高、低剂量ERL＋CsA移植物失功的发生率为13.2%和3.4%，差异无统计学意义[RR＝3.83，95%CI（0.83，17.63），P＝0.08＞0.05]。详见图3。故需谨慎对待基于ERL的不同剂量CNI的免疫抑制方案发生移植物失功的结果。

图1 肾移植术后高低剂量ERL＋CNI预防活检证实的急性排斥反应的Meta分析

图2 肾移植术后高低剂量ERL＋CNI发生移植物失功的Meta分析

图3 肾移植术后高低剂量ERL＋CNI发生移植物失功的亚组Meta分析

2.2.3 患者死亡

纳入的 3个研究[11－13]均报道了患者的死亡情况。其中Chan[11]的研究中CNI低、高剂量组均无一例患者死亡，各研究间无统计学异质性（Q＝1.09，P＞0.10），故采用固定效应模型来进行合并分析。Meta分析显示，随访期内低、高剂量ERL＋CNI患者死亡率为2.3%和1.4%，差异无统计学意义[RR＝1.52，95%CI（0.41，5.60），P＝0.53＞0.05]。详见图4。

2.2.4 肾小球滤过率

2个研究[11－12]报道了肾小球滤过率。各研究间无统计学异质性（Q＝0.54，P＞0.10），故采用固定效应模型进行效应量合并。Meta分析显示，随访期内CNI低剂量组较CNI高剂量组有更高的肾小球滤过率，差异有统计学意义[MD＝－4.40，95%CI（－8.43，－0.38），P＝0.03＜0.05]。详见图5。

图4 肾移植术后高低剂量ERL＋CNI患者死亡的Meta分析

图5 肾移植术后高低剂量肾小球滤过率的Meta分析

图6 肾移植术后高低剂量ERL＋CNI肌酐清除率的Meta分析

图7 肾移植术后高低剂量ERL＋CNI血清肌酐水平的Meta分析

2.2.5 肌酐清除率

3个研究[11－13]报道了肌酐清除率情况。各研究间无统计学异质性（Q＝0.04，P＞0.10），故采用固定效应模型进行效应量合并。Meta分析显示，基于ERL的CNI低剂量组肌酐清除率更高，差异有统计学意义[MD＝－5.67，95%CI（－9.92，－1.41），P＝0.009＜0.05]。详见图6。

2.2.6 血清肌酐水平

3个研究[11－13]报道了血清肌酐水平。各研究间无统计学异质性（Q＝0.40，P＞0.10），故采用固定效应模型进行效应量合并。Meta分析显示，基于ERL的CNI低剂量组较CNI高剂量组血清肌酐水平更低，差异有统计学意义[MD＝13.60，95%CI（3.05，24.16），P＝0.01＜0.05]。详见图7。

2.3 安全性指标分析结果

对纳入文献的不良反应进行安全性评价，结果见表3。可见，高剂量钙调磷酸酶抑制剂＋依维莫司对比低剂量钙调磷酸酶抑制剂＋依维莫司，低剂量钙调磷酸酶抑制剂发生中断治疗率、贫血、淋巴囊肿的风险更低，但差异无统计学意义。而全身感染、尿路感染、腹泻和外周水肿的发生率相似，差异无统计学意义。

表3 依维莫司＋高低剂量CNI发生不良反应的Meta分析

3 讨论

肾移植术后的免疫抑制方案常包括作用明确的CNI，但CNI导致的不良反应众多，因此可联用依维莫司以减小CNI的用量，降低CNI对肾脏毒性，以减少不良反应的发生。依维莫司通过与胞浆免疫蛋白FK结合蛋白12形成复合物，能可逆地抑制雷帕霉素靶蛋白复合物1[14]，可抑制生长因子介导的T细胞和B细胞的增殖和分化。Meta分析显示，不同剂量CNI联合ERL的免疫抑制方案在随访期内发生活检证实的急性排斥反应、患者死亡的发生率相似。在随访期内，发生移植物失功的风险与CNI药物的种类有关，高剂量TAC联用ERL发生移植物失功风险更低，差异有统计学意义（P＜0.05），而低剂量CsA联用ERL发生移植物失功的风险更低，差异无统计学意义。低剂量CNI联合ERL相比高剂量CNI联合ERL能达到更高的肾小球滤过率，更高的肌酐清除率和更低的血清肌酐水平，差异有统计学意义（P＜0.05），不良反应发生率差异无统计学意义。

本研究共纳入3个研究，共431例患者，样本总体质量较高，但研究仍存在异质性。Nashan等[13]的研究采用不同剂量CsA联合ERL，而随着TAC等在肾移植术后的广泛使用，Langer等[12]、Chan等[11]的研究均采用不同剂量TAC联合ERL。Chan、Langer和Nashan的随访时间分别为6，12，36个月，可见，随访时间不同，对于移植物长期功能的随访有一定影响。

本研究结果显示，低剂量CNI联用ERL治疗后患者肾脏功能更好，但需注意低剂量TAC可能导致更高的移植物失功。在基于钙调磷酸酶抑制剂联用依维莫司的免疫抑制方案中，当依维莫司达到稳态血药浓度时，医师根据患者个体化情况，对钙调磷酸酶抑制剂的用量进行调整，并通过监测血药浓度，探索最佳的用药策略，从而保证移植患者的长期人肾存活率，提高患者生活质量。

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M eta－Analysis of Different Doses of Calcineurin Inhibitors Com bined w ith Everolim us for Treating Renal Transp lantation Recipients in Imm unosuppression

Mao Mian，Jiang Gang
（Department of Pharmacy，Sichuan Cancer Hospital，Chengdu，Sichuan，China 610041）

Ob jective To evaluate the safety and efficacy of Everolimus(ERI)combined with different doses of Calcineurin Inhibitors (CNI)for renal transplantation recipients in immunosuppression.M ethods The datas were searched Embase，PubMed，Science Citation Index，Cochrane Library，CNKI，Wanfang Data，Chinese Biomedical Database disc，VIP information，the randomized controlled trials(RCTs) based on the inclusion criteria by using different dose of CNI combined with ERI after renal transplantation，then we assessed methodological quality，extracted data and the studies were meta－analyzed by using RevMan 5.0 software.Resu lts 3 RCTs were eligible.The Meta－analysis indicated that：after renal transplantation，compared with CNI high－dose group，the biopsy－proven acute rejection and mortality of CNI low－dose group were not statistically significant（P＞0.05）；glomerular filtration rate，serum creatinine levels and creatinine clearance rate were statistically significant（P＜0.05）.Risks of graft loss were related with the type of CNIs.The adverse reactions were not statistically significant（P＞0.05）.Conclusion Based on the evidence，the low－dose CNI combined with ERI improved kidney function after renal transplantation.

renal transplantation；Everlimus；calcineurin inhibitor；Meta－analysis

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2017)08－0035－05

2016－10－01；

2017－01－15)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.08.010

毛棉(1988－)，女，回族，硕士研究生，药师，研究方向为临床药学，(电话)028－8542311(电子信箱)maokefei 0703＠163.com。

蒋刚(19 66－)，男，汉族，大学本科，主任药师，研究方向为医院药学，(电话)02 8－85 42 03 11(电子信箱)j i an g3 79＠1 39.c om。