卒中后抑郁与血清炎性细胞因子水平及神经功能损害的相关性分析*

李 平， 张巧莲， 李双英

(武警后勤学院附属医院神经内科， 天津 300162)

卒中后抑郁与血清炎性细胞因子水平及神经功能损害的相关性分析*

李 平， 张巧莲△， 李双英△

(武警后勤学院附属医院神经内科， 天津 300162)

目的：探讨急性脑梗死患者不同时间卒中后抑郁(PSD)发病与血清炎性细胞因子水平、神经功能缺损、日常生活能力的相关性。方法：用Hamilton抑郁量表(HDRS) 筛查280例符合条件的急性脑梗死患者急性期与恢复期PSD的发病情况，并同时测定血清炎性细胞因子hs-CRP、TNF-α、IL-6的水平，NIHSS评分进行神经功能缺损评估，Barthel指数进行日常生活能力的评估，分析PSD的发生与各因素之间的相关性，采用多因素logistic回归分析进行危险因素分析。结果：脑梗死恢复期PSD 的发病率高于急性期，但无明显差异。急性期PSD组血清炎性细胞因子水平高于非PSD组，有显著性差异，而急性期、恢复期神经功能缺损和日常生活能力与非PSD组比较均有显著性差异；急性期血清TNF-α、IL-6和Barthel 指数，恢复期NIHSS评分、Barthel指数与PSD发生的OR值分别1.765、1.646、1.817、1.188、2.015。结论：PSD的发病机制在病程的不同时间可能存在着差异，急性期血清升高的炎性细胞因子水平和降低的日常生活能力，恢复期神经功能缺损的程度和降低的日常生活能力是不同时间PSD发病的危险因素。

脑梗死；卒中后抑郁；炎性细胞因子；神经功能缺损；日常生活能力

【DOI】 10.12047/j.cjap.5512.2017.031

卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)是一种常见的脑血管疾病并发症，发生于卒中急性期、恢复期等病程的不同阶段。PSD的发生增加患者死亡率和致残率，加重家庭和社会负担。尽管有大量

的研究试图去寻找这一并发症可能的发病机制，以便更好的降低发病率，但结果并不尽如人意，而且发病率的报道差异也较大[1]。可能涉及到的机制包括生物学和社会心理学机制两个方面[2]，在生物学机制中，近期研究认为免疫炎性反应可能参与PSD的发生发展过程[3,4]。为探讨这一因素在PSD发生中的确切意义，本研究以血清hs-CRP、TNF-α、 IL-6作为炎性标记物，分析总结280例初次发病的急性脑梗死患者在病程的不同阶段PSD的发病率，以及与血清炎性细胞因子等因素之间的相关性，以为防治PSD提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 受试对象

1.1.1 纳入标准：2015.01～2016.06期间在我院脑科中心住院的急性脑梗死患者，首次发病7 d内入院，经脑MRI检查证实为脑梗死，临床表现和影像学符合第四届全国脑血管病会议制定的脑梗死诊断标准[5]。自愿参加，所有患者签署知情同意书，由本院伦理委员会批准。

1.1.2 排除标准：精神疾病史者、病情严重NIHSS评分≥15分者、卒中后由于严重失语表达或理解障碍者、听力障碍者、有抑郁史者、服用抗抑郁药物者、痴呆患者、意识障碍者、合并严重心、肺、肝、肾功能衰竭者，近期合并较重感染者。

1.2 血清炎性细胞因子的测定

在患者入院后次日，采集清晨静脉血标本2 ml，低温4℃离心3 000 r/min，分离血浆，-30℃冰冻保存待测。hs-CRP的测定采用散射比浊法，仪器为日立全自动7170生化分析仪，试剂盒购自上海罗氏诊断产品有限公司。TNF-α、IL-6的测定采用双抗体夹心酶联免疫分析法(ELISA)，试剂盒购自武汉博士德生物有限公司。

1.3 神经功能缺损评估

入院后次日采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIH stroke scale, NIHSS)评定神经功能损害程度，巴氏指数(Barthel index，BI)评定日常生活能力。

1.4 神经心理评估

PSD急性期的评估在脑梗死发病2周时进行，PSD的诊断符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版CCMD-3抑郁发作的诊断标准[6]，以及美国精神障碍诊断与统计手册第4版DSM-IV的诊断标准。采用Hamilton抑郁量表(Hamilton depression rating scale, HDRS) 24[7]项进行判定,由经严格培训的医生进行评定，≥ 8分评定为抑郁。采用简易精神状态检查量表(mini mental state examination, MMSE)，排除有明显认知障碍者。

1.5 恢复期的评估

所有患者出院后进行随访，在脑梗死发病3个月时，再次对所有患者进行血清炎性细胞因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平的测定，NIHSS评分行神经功能缺损轻重和Barthel 指数行日常生活能力评估，同时采用HDRS24项再次进行PSD的评判。

1.6 统计学处理

计量资料采用方差分析，率和比例的比较采用χ2检验，危险因素采用多因素Logistic回归分析，采用SPSS 20.0软件进行分析。

2 结果

2.1 一般情况

入院时符合条件的急性脑梗死患者共280例，其中男186例，女94例，平均年龄(65.3±13.4)岁。随访至脑梗死发病3个月时27例由于肺部感染或其他因素脱落，剩余253例，其中男170例， 女83例， 平均年龄(62.8±12.5)岁 。

2.2 不同时间PSD发病率

随访3个月，原有PSD患者脱落2例，9例曾被诊断为PSD的患者由于抑郁症状减轻经评估纳入非PSD组，新增19例PSD。

脑梗死发病3个月时PSD的发病率较2周时要高，但比较差异无统计学意义(P>0.05，表1) 。

Tab. 1 Incidence of PSD in acute phase and 3 months after stroke (%)

GroupPSDNonePSDAllIncidence(%)Admission3424628012.14At3months4221125316.60

PSD: Post-stroke depression; χ2=2.16P>0.05

2.3 两组血清炎性细胞因子及神经功能损害的比较

入院时所有患者血清炎性细胞因子水平均增高，PSD组高于非PSD组(P<0.05)， NIHSS评分和Barthel指数PSD组与非PSD组比较均有明显差异(P<0.05，表2)。

脑梗死后3月血清炎性细胞因子水平下降至正常，PSD组与非PSD组无差异(P>0.05)。NIHSS评分PSD组仍高于非PSD组(P<0.05)， Barthel指数仍低于非PSD组(P<0.05，表2)。

2.4 PSD发病的危险因素

多因素Logsitic回归分析显示在脑梗死的急性期血清炎性细胞因子TNF-α、IL-6和Barthel指数，恢复期NIHSS评分、 Barthel 指分别为不同时间PSD发病的危险因素。

3 讨论

PSD的发病率在不同的研究差别较大，原因与PSD诊断标准的差异、评估方式的不同以及卒中后评估的时间不同有关[8]。一般认为卒中急性期是PSD发病的一个高峰期，卒中后3～6个月是PSD患

Tab. 2 Relationship of inflammatory cytokines, nerve function defect, daily living ability and PSD at admission between two ±s)

Hs-CRP: High-sensitivity C-reactive protein; TNF-α: Tumor necrosis factor-α; IL-6; Interleukin-6; NIHSS: NIH stroke scale

*P<0.05vsPSD group

Tab. 3 Relationship of inflammatory cytokines, nerve function defect,

*P<0.05vsPSD group

Tab. 4 Logistic regression analysis of risk factors of PSD in different time

GroupVariableβSEPORAdmissionHs-CRP0.2630.0320.0560.869TNF-α0.2580.0450.0441.765IL-60.1960.0290.0351.646NIHSSscore0.1640.0360.0531.196Barthelin-dex0.1210.0350.0071.817At3monthsHs-CRP0.4270.0210.3621.065TNF-α0.6520.0190.9430.846IL-60.5740.0180.5690.918NIHSSscore0.0820.0410.0321.188Barthelin-dex0.0850.0430.0182.015

Hs-CRP: High-sensitivity C-reactive protein; TNF-α: Tumor necrosis factor-α; IL-6: interleukin-6

病率最高峰的一个时期，有报道甚至达50%以上[1]，卒中后1～3年仍然存在很高的患病率。所以加拿大最近更新的指南也推荐，应在卒中不同的阶段从急性期、恢复期到后遗症期，任何发现有抑郁临床指征的时候进行抑郁的筛查[9]，以便早期治疗。本研究结果显示，脑梗死发病2周的急性期PSD的发病率为12.14%，3月后恢复期PSD的患病率增加到16.60%，高于急性期，但两者差异并无统计学意义，可能与样本量的大小，评估量表的选择有关。随访也发现，在卒中急性期诊断为PSD的患者，部分3个月后抑郁症状减轻，不再符合PSD的诊断，入非PSD组，而部分最初没有诊断为PSD的患者，在重新评估中达到了抑郁标准，入PSD组，说明在脑梗死不同的时期，PSD的致病因素是不同的，也提示其发病机制的复杂性。

卒中后的免疫炎性反应是近年逐渐认识到的PSD发病的又一个重要致病因素。一是血清超敏C-反应蛋白，有研究发现卒中急性期血清超敏C-反应蛋白水平越高者，在卒中后6月PSD的发生率越高[10,11]， IL家族可能与PSD的发生有相关性，包括IFN-γ、IL-1β、 TNF-α、IL-6、IL-10。 本研究发现，脑梗死急性期PSD组患者血清Hs-CRP 、TNF-α、IL-6的水平高于非PSD组，差异有统计学意义。而在3个月后的恢复期，各炎性因子水平下降至正常。提示在脑梗死急性期升高的炎性细胞因子水平可能是PSD发生的危险因素，炎性因子水平越高，PSD发病率越高。有人认为可能是细胞的前炎性因子干扰神经递质的合成引发了PSD。结果还发现，急性期炎性细胞因子水平越高，NIHSS评分也越高，Barthel指数越低，日常生活能力越差。一般认为在脑梗死的急性期这些细胞因子水平是升高的[12,13]，持续2～3周下降，其升高的水平可能与梗死体积的大小有关，体积越大炎性因子水平越高。可能脑结构的破坏或细胞的死亡是炎性反应与PSD发生的纽带。

进一步对结果分析，发现在脑梗死的急性期PSD组患者神经功能损害重于非PSD组，日常生活能力差于非PSD组，差异有统计学意义，恢复期也得到相同结果。提示脑梗死不论是急性期还是恢复期，神经功能损害的程度与PSD的发病均有直接相关。Choi等在研究中也发现， PSD的患者在卒中的急性期运动功能和感觉功能都显著差于非PSD组[14]。

对所有因素进行Logistic回归分析显示，急性期血清升高的TNF-α、IL-6 是PSD发病的独立危险因素，同时Barthel指数也是PSD发生的独立危险因素。而在恢复期NIHSS评分、Barthel指数均为PSD发病的危险因素。提示脑梗死体积越大，日常生活能力越差PSD发病率越高。因此推测急性期PSD的发生既有血清炎性细胞因子水平的参与，也有日常生活能力的因素。而在恢复期日常生活能力则是PSD发病的更重要的危险因素，在恢复期发病率升高与家庭照料者的护理等因素有密切关系。另外关于脑梗死的部位、患者年龄、性别、受教育程度、遗传等因素在其发病中的作用尚需进一步探讨[15]。

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The relationship between acute inflammatory cytokines,nerve function defect, daily living ability and PSD

LI Ping, ZHANG Qiao-lian△, LI Shuang-ying△

(Department of Neurology, Affiliated Hospital of Logistics University of PAP, Tianjin 300162, China)

Objective: To investigate the correlation between poststroke depression (PSD) and serum levels of inflammatory cytokines, neurologic impairment, daily life ability in patients with acute cerebral infarction at different time. Methods: Two hundreds and eighty patients who admitted to our hospital with a diagnosis of acute infarction excluded the patients mismatch conditions were evaluated by Hamilton depression rating scale (HDRS) to diagnose PSD respectively at admission and 3 months after stroke. Serum inflammatory cytokines high-sensitivity C-reactive protein( hs-CRP), tumor necrosis factor-α(TNF- α) and interleukin-6(IL-6) were determined. NIH stroke scale(NIHSS) and Barthel index for daily life ability were used to evaluate nerve functions. Then we analyzed the correlation between PSD and serum inflammatory cytokines, correlation between PSD and functional impairment and daily life ability at different time. Logistic regression was performed to analyze the risk factors of PSD. Results: The PSD incidence was higher in recovery stage than that in acute stage, but there was no difference. Serum inflammatory cytokines were higher in PSD group at admission than that in non-PSD group. The NIHSS score and Barthel index in PSD group were different from those in non-group at acute and recovery stage. The OR score was 1.765, 1.646, 1.817, 1.188 and 2.015 respectively to TNF-α, IL-6 and Barthel index in the acute phase and to NIHSS and Barthel index in recovery stage. Conclusion: The pathogenesis of PSD at different courses of stroke is not same. TNF-α, IL-6 and Barthel index are the independent risk factors of PSD in acute phase, so do NIHSS score and Barthel index in recovery period.

infarction; post stroke depression; inflammatory cytokines; NIHSS; Barthel

2016-10-24

2017-01-19

R743

A

1000-6834(2017)02-121-04

△【通讯作者】Tel： 022-60577134； E-mail: qiaolian1229@163.com, lisy991100@sohu.com