中枢神经炎症反应在术后认知功能障碍中作用的研究

潘晓蕊+方浩

[摘要]术后认知功能障碍（POCD）是术后常见的并发症之一，多见于老年患者。POCD主要表现为患者术后出现的记忆能力下降、注意力不集中等认知功能改变，严重者甚至出现人格改变和（或）社会行为能力下降。目前POCD的发病机制尚不清楚，近年来多数研究认为中枢神经炎症反应在POCD中发挥了重要的作用。本文就POCD发生的主要危险因素、中枢神经炎症反應在POCD中可能的作用机制以及防治措施进行综述。

[关键词]术后认知功能障碍；中枢神经炎症反应；小胶质细胞

[中图分类号] R619+.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）04（b）-0016-05

Study on the role of central nervous inflammatory reaction in postoperative cognitive dysfunction

PAN Xiao-rui1 FANG Hao1，2▲

1.Department of Anesthesiology，Jinshan Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200540，China；2.Department of Anesthesiology，Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University，Shanghai 200032，China

[Abstract] Postoperative cognitive dysfunction （POCD） is one of the common complications after surgery，which is more common in elderly patients.POCD mainly shows the decline in memory capacity，inattention and other cognitive function changes after the surgery.In severe cases，the patients may show personality changes and/or decline in social-behavior ability.At present，the pathogenesis of POCD has not been clear.In recent years，most studies have suggested that central nervous inflammatory response plays an important role in POCD.Therefore，this article will mainly review on the major risk factors of POCD，and potential mechanism of central nervous inflammatory reactions in POCD，as well as prevention and treatment measures.

[Key words]Postoperative cognitive dysfunction；Central nervous inflammatory reaction；Microglial cell

1955年，Bedford[1]发现手术患者在术后出现认知功能障碍的现象。1998年由Moller命名为术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD），引起广泛的关注。POCD通常表现为精神错乱、焦虑、人格改变、社交能力下降和记忆力受损，严重时可致患者社会工作及生活自理能力降低或丧失，严重影响患者的术后恢复和健康。既往研究显示，POCD多发于冠脉搭桥术和骨科等大手术后，术后1周和3个月内发生率分别可达47.3%和6.3%[2]。但目前POCD的确切发生机制尚不明确，老年患者POCD更为严重。近年来的研究发现，麻醉药物、手术等引起的炎症反应与POCD的发生关系密切。本文就POCD发生的危险因素、中枢神经炎症反应在POCD中的可能作用以及治疗手段进行综述。

1 POCD主要危险因素

目前POCD的发病机制尚不明确，但是既往研究表明患者年龄、麻醉药物、手术（类型、炎症反应、应激）等是导致POCD发生的主要因素。

1.1年龄与POCD

年龄是唯一能确定的引起POCD的危险因素，POCD发病的严重程度和年龄呈明显的相关性。有研究发现，25.8%的老年患者行非心脏手术后1周出现POCD，术后3个月发生率为9.9%，而年轻手术患者术后1周及3个月的发病率明显低于老年患者，分别为3.4%和2.8%[3]。动物实验也表明，吸入麻醉剂暴露或者局部麻醉下手术造成的认知功能障碍大多发生在老年动物，而非成年动物，这可能与老年患者脑血流量减少、神经系统的代谢障碍、小胶质细胞活化增加、神经递质功能损害、脑功能逐渐衰退及中枢胆碱能系统的功能减退相关[4]，但具体发生机制尚不明确。

1.2麻醉药物与POCD

大脑是麻醉药物发挥作用的靶器官，患者在麻醉状态下往往会出现低血压、脑血流减少和脑代谢异常，从而导致认知功能的变化。苯二氮■类药物因其良好的镇静作用被术前广泛应用。苯二氮■类药物主要通过激动网状边缘系统突触后膜上的GABA受体，发挥镇静作用，并可产生顺行性遗忘作用，故苯二氮■类药物引起广泛关注，但是相关研究却显示，在术前用药中，应用苯二氮■类药物在老年患者可以增加POCD的发生[5]。东莨菪碱对心率、血压影响较轻，在术前用于减少术中患者口腔呼吸道分泌物，进而减少误吸风险。东莨菪碱受体多分布于海马、基底核、新皮层及脑干等部位，与其他神经递质（如多巴胺）共同调节脑部的生理功能，以兴奋作用为主。在非手术人群中，低剂量东莨菪碱可以导致老年人产生显著的记忆力与注意力下降，而大剂量的东莨菪碱则导致成年人出现认知功能的改变[6]。但是汪惠文等[7]通过对老年开腹手术患者的研究发现，术前应用东莨菪碱并不增加老年患者POCD的发生率，故目前认为东莨菪碱可以做为安全的术前用药。

有研究显示，全身麻醉药物与POCD发生存在一定的关系[8]，吸入全身麻醉药异氟烷可以改变海马的代谢水平，导致海马中天冬氨酸表达上调，引起海马的神经细胞损伤，从而导致术后认知水平的改变；另一研究显示，异氟烷引起POCD的同时伴有脑源性神经营养因子（BDNF）的下降和海马区神经生长因子（NGF）的上升，而BDNF和NGF在中枢神经细胞的发生、发展和形態的保持中发挥了重要的作用[9]，BDNF的下降可能是异氟烷导致术后认知功能下降的主要原因。但Zhang等[10]的研究却发现，在胫骨骨折小鼠的术后模型中，BDNF蛋白的表达出现了明显上升，而BDNF的mRNA水平并未出现明显变化，抑制BDNF的表达可以作为一种减少术后认知功能下降的有效手段，但是BDNF的作用机制目前尚不清楚。

Tang等[11]通过七氟烷和丙泊酚对术后认知功能影响的对比研究发现，作为全身麻醉药物，七氟烷和丙泊酚均可以引起POCD，但是七氟烷麻醉的患者术后认知功能下降更加明显；七氟烷和丙泊酚都可以导致神经小胶质细胞发生非特异性炎症反应，但是丙泊酚对脂多糖（LPS）引起的小胶质细胞的炎症反应存在一定的抑制作用，当然其具体作用机制仍有待于进一步研究。

1.3手术与POCD

既往研究显示，麻醉与POCD有一定关系，认为全身麻醉药物（如异氟醚）是POCD发生的主要原因。然而近年的临床研究却发现，即使避免使用全身麻醉药，在局部麻醉环境下进行的手术仍然可以造成POCD[12]；同时，动物实验也证明在非吸入麻醉药芬太尼加氟哌利多麻醉下行脾脏切除术，动物的长期及短期学习和记忆能力均明显下降，而单纯麻醉对于动物的学习和记忆并未造成严重影响[13]。此外，Terrando等[14]的研究也证明，胫骨骨折内固定术可以造成术后短暂的学习和记忆能力下降，因此推测手术因素在POCD发生过程中具有至关重要的作用，可能与手术刺激导致的应激和炎症反应等相关。Hovens等[15]通过对不同术后类型的大鼠的研究发现，虽然腹部和心脏手术均可以导致POCD，但是只有心脏手术对空间记忆能力及物体识别能力造成损伤，可能与心脏手术后14 d外周血和下丘脑室旁核中中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）增加以及海马区和前额皮质的小胶质细胞过度激活有关，而腹部手术模型的大鼠并未观察到上述变化，提示POCD的严重程度可能与手术类型相关。

2中枢神经炎症反应在老年POCD中可能的作用机制

Kiecolt-Glaser等[16]的研究发现，无论在动物实验或者临床实验中，在POCD发生的同时，实验对象均伴有中枢神经炎症因子表达上调或循环系统中炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的上升。这些过度释放的促炎因子可能引起tau蛋白过度磷酸化，促使β淀粉样蛋白聚集，小胶质细胞过度激活，神经毒性物质释放，进而改变神经递质的正常传递及突触可塑性，最终导致POCD。有研究显示，大脑内抗炎物质（IL-10）的减少，可以使大脑更容易受到炎症因子的侵袭，进而更易发生认知功能的下降[17]。下面笔者将从神经炎症因子和小胶质细胞激活两个方面阐述炎症反应在POCD中的作用。

2.1炎症因子IL-1、IL-6等在POCD中的作用

手术应激引起中枢小胶质细胞的过度激活，小胶质细胞的活化引起海马区的中枢神经炎症反应，各种炎症因子的浸润，神经毒性物质的释放，影响神经递质的正常传递及突触可塑性，造成大脑神经细胞的损伤[18]，进而导致POCD的发生。IL-1是由单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞和其他类型细胞在应答感染时产生的细胞因子，可与免疫球蛋白超家族的受体结合，刺激集落刺激因子、血小板生长因子等细胞因子的产生和使T细胞产IL-2，在免疫应答中起重要作用。2012年Barrientos等[19]发现，在行剖腹手术的POCD大鼠模型中，术后中枢神经系统IL-1明显升高，在术后第4天达到最高水平，术后第12天恢复至正常，与POCD的发生时间周期一致；并且在手术前通过中枢神经系统给予IL-1抗体可以明显改善中枢神经系统炎症和术后认知功能的下降，而同样剂量的IL-1抗体通过外周注入，却不能改善神经炎症和POCD的发生，所以推测主要是中枢神经系统炎症反应导致POCD的发生；并且剖腹手术之后的大鼠主要表现为海马依赖的认知功能障碍，而听力和纹状体依赖的认知功能并无明显影响，提示外周手术的刺激主要导致了海马区域炎症的发生，最终导致海马依赖的认知功能的下降。

IL-6主要由单核/巨噬细胞、淋巴细胞以及纤维母细胞分泌，可刺激浆细胞、T细胞、造血干细胞等细胞的增殖，促进细胞分化。正常脑内的IL-6水平很低，主要由神经元和小胶质细胞表达。在炎症、感染、损伤或应急反应时，颅内IL-6水平明显增强，其参与脑内免疫应答和炎症反应。IL-6的表达在脑组织损伤过程中发挥着双重作用，正常生理浓度或低表达水平的IL-6对神经元具有保护及促进修复的作用，但IL-6含量快速增高则可以加剧神经元、胶质细胞及内皮细胞的损伤[20]。一项小样本实验中发现[21]，膝关节手术后老年患者脑脊液中IL-6表达明显上升，推测可能与POCD发生有关。目前发现IL-6可能的作用机制主要有以下几个方面。①抑制长时程增强（LTP）：在动物实验中，LTP可以导致海马内IL-6表达的明显上升，并且这种上升表现为持续性，且不因为强直刺激的持续而减弱，在空间学习90 min后注射IL-6抗体，可以明显改善大鼠的长时程记忆[22]；并且IL-6-/-大鼠与IL-6+/+大鼠相比，水迷宫实验空间匹配中的表现无明显差异；但是在注射了LPS后，与IL-6-/-大鼠相比，IL-6+/+大鼠在空间记忆方面表现明显变差，提示低浓度的IL-6对空间记忆功能无明显影响，但是高剂量IL-6却可以导致认知功能的下降。②抑制海马部位的神经新生：颅内IL-6主要由星形胶质细胞分泌，生理水平的IL-6对记忆的形成和巩固发挥了明显的调节作用，但是IL-6表达增加却导致空间记忆以及近期记忆明显下降。Vallières等[23]发现，成年大鼠星形胶质细胞过度的表达分泌IL-6可以导致海马齿状回的神经新生下降63%，并且颗粒细胞层中祖细胞表现出增殖、分化和生存时间的明显下降，但是这些细胞的分布和胶质细胞再生并无明显异常，未发现明显的神经凋亡及胶质细胞的形态学变化。其认为神经新生的下降并非IL-6直接的细胞毒性作用，而是在感染或者神经退行性病变时，大脑内炎症因子（如IL-6）的长期增加导致神经新生的异常。

2.2中枢神经炎症细胞小胶质细胞在POCD中的作用

小胶质细胞即中枢神经系统的单核吞噬细胞，作为大脑中的第一道防线，其保护大脑免受外界损伤和病原体入侵，并清除细胞碎片以维持正常的脑内稳态，在中枢神经系统的炎症反应中起主导作用。小胶质细胞分为静息和激活两种状态。正常情况下，小胶质细胞处于静息状态，当受到外源性抗原（如细菌、病毒等）的刺激时，被迅速激活，从小细胞体或细长分支的伪足样外观变为了阿米巴状，发挥吞噬功能，清除神经毒素、死亡细胞及细胞碎片，保护中枢神经系统，因此实验中多以小胶质细胞的平均体积占总体积的百分比来衡量小胶质细胞的活化数目。既往文献显示，手术可以导致年轻老鼠术后1周小胶质细胞活化明显增加，并且进一步引起海马内的的炎症反应，从而导致认知功能的下降，术后1周之后逐渐恢复至正常水平[24]，因此认为手术导致小胶质细胞的活化，活化的小胶质细胞在术后认知功能下降中发挥了重要作用。

通过对老年小鼠的研究发现，与许多慢性神经退行性疾病相同的是，年龄也是导致小胶质细胞活化增加的原因之一。在健康的老年小鼠体内，发现小胶质活化的主要标志物MHC-Ⅱ明显升高，并且在老年大鼠的手术模型中，海马内小胶质细胞的活化可以持续2周或者更久，而且活化比例增加，同时伴有空间记忆能力的减退[25]，因此推测小胶质细胞活化是引起POCD的重要通路之一。目前发现的外周炎症导致中枢神经系统病变，激活小胶质细胞的通路有4条：①外周神经炎症释放的炎症因子通过刺激肝脏的迷走神经传入神经，从而引起中枢神经系统的炎症反应；②血-脑脊液屏障通透性增高，外周炎症因子被动透过血-脑脊液屏障进入中枢神经系统；③外周的炎症因子通过血-脑脊液屏障上能量依赖性转运蛋白进入中枢神经系统；④血液循环中的炎症因子与血-脑脊液屏障内皮细胞的炎症因子受体结合，从而导致中枢神经系统的免疫分子（炎症因子、NOS等）直接释放进入大脑。第1条通路认为中枢神经系统神经免疫可能由自主神经（迷走神经）传递，而后3条通路均认为大脑中的炎症因子增加主要来源于外周循环的刺激，最终导致行为的改变。然而无论哪种通路，最终均导致中枢神经系统炎症反应，小胶质细胞的激活，小胶质细胞进一步释放炎症因子与大脑中特定部位（海马、纹状体等）受体结合，进而导致神经退行性病变的出现。

3炎症抑制剂在POCD治疗中的作用

近年来在POCD的研究中，中枢神经炎症学说一直处于主导地位，因此大量的治疗均着眼于抑制术后神经炎症的发生。近期的研究发现，在行剖腹手术的老年小鼠POCD模型中，海马区域铁代谢的出现明显异常[26]，包括三价铁的缺失、二价铁转运蛋白的增加、转铁蛋白和铁蛋白的降低，进而导致小胶质细胞活化、海马炎症因子的浸润以及神经营养因子的匮乏，进一步引起术后认知功能的下降，给予去铁胺治疗的小鼠海马区炎症明显下降，术后认知功能也出现明显的改善，因此，铁代谢异常在POCD的发生和发展中发挥了重要的作用。

Kawano等[27]的研究发现，在行剖腹手术的大鼠模型中，海马中与认知功能相关的pGSK-3β（ser9）/GSK-3β的比例在术后出现明显下降，并伴有炎症因子的上升，而在术中鼻内给予胰岛素处理的大鼠，海马炎症出现明显的改善，并且可以抑制GSK-3β的过度激活。在体外试验中，GSK-3β抑制剂可以降低LPS处理的小胶质细胞的激活，因此术中鼻内给予胰岛素可以通过抑制小胶质细胞的过度激活减少术后认知障碍的发生。

既往研究显示，维生素D具有明显的神经调节作用，并且可以明显抑制自身免疫性疾病多发性硬化的发生发展。Tian等[28]在脾脏切除术的小鼠模型中发现，海马组织中IL-6、IL-17、TGF-β的mRNA水平明显上升，并且IL-10、foxp3的mRNA水平也出现明显上调，而给予维生素D处理的小鼠与对照组相比，术后认知功能出现明显的改善，并伴有炎症因子的下调，这可能与维生素D抑制了天然T细胞向Th17细胞分化，进而减少IL-6、IL-17以及TGF-β的表达和分泌有关。

以往基础研究通过对缬草根部的提取物研究发现，缬草通过抑制中枢神经系统炎症对睡眠障碍、焦虑、肌痛和癫痫均存在明显的改善作用。Hassani等[29]發现，缬草酸可以改善冠状动脉旁路搭桥术后患者的认知功能。目前，中枢神经系统急性炎症学说、色氨酸代谢障碍导致5-羟色胺等神经递质的下降学说在术后认知功能下降的可能机制中占主导地位。同时有研究显示，缬草酸对中枢神经炎症受体（NF-kB）产生明显的抑制作用，并且通过激活血清素及5-羟色胺受体改善类胆碱能神经元的功能，进一步降低术后认知障碍的发生率[29]。

乌司他丁是从人类尿液中提取合成的一种内源性尿胰蛋白酶抑制剂，具有抑制中性粒细胞弹性蛋白酶和胰蛋白酶的作用。作为一种内源性保护物质，其在围术期被广泛应用。高捷等[30]通过对脑缺血/再灌注的大鼠研究发现，应用乌司他丁的大鼠较未应用乌司他丁大鼠水迷宫潜伏期明显缩短，并且搜索轨迹较理想，通过进一步对海马区神经细胞凋亡的研究发现，应用乌司他丁大鼠神经细胞凋亡数目明显减少。在临床应用中，与对照组相比，应用乌司他丁患者术后4、24 h时血浆IL-1β、IL-6浓度明显下降，并且POCD发生率和神经精神测试评分明显改善，因此认为乌司他丁通过减轻患者术后促炎因子的释放，进而能改善患者的术后认知功能[31]。

4小结

尽管POCD的作用机制尚不明确，但目前还是认为中枢神经炎症反应依然是引发老年患者POCD的主要因素，中枢神经炎症反应在POCD的发病中起着重要作用，抑制中枢神经炎症可以改善患者的术后认知功能。

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（收稿日期：2017-02-14 本文编辑：祁海文）