ST2与冠心病的研究进展

兰志明　刘鹏

[摘要]ST2，即生长刺激基因表达蛋白2，是一种新型心肌蛋白，它以可溶性的ST2（sST2）和与细胞膜结合的ST2（sT2L）两种形式存在。在机械应力诱导下由心肌细胞产生，心肌细胞产生的大量sST2与IL-33结合，从而竞争性抑制ST2L与IL-33的结合，阻断了ST2L的信号传导通路，降低来自于IL-33/ST2L信号通路的心肌保护作用，从而导致心肌肥大及心肌纤维化。有研究表明，血清ST2水平可高表达于急性心肌梗死患者，且能评估心功能不全患者的预后情况。本文主要就ST2与冠心病关系的研究进展作一综述。

[关键词]ST2；白介素-33；ST2；心肌梗死；心力衰竭；心肌重构

[中图分类号]R541.4 [文献标识码]A [文章编号]2095-0616（2017）04-38-03

随着心肌生物标志物研究的深入，1989年ST2首次被报道，发现ST2是IL-1受体家族的成员之一，且发现了ST2是一种特异性标志物，特异表达于TH2细胞，并参与了如风湿性关节炎、哮喘等疾病的病理生理过程。2002年，哈佛的波士顿布莱根妇女医院（Brigham and Womens Hospital）发现ST2在心脏上的功能。2005年，ST2的特异性功能配体IL-33被发现，使得ST2不再是孤儿受体。于是，针对ST2的研究进入了另一个阶段。研究发现，心力衰竭患者在机械应力的作用下心肌细胞会被拉长，进而ST2基因的转录产物会明显上调。IL-33和ST2L的结合能启动心脏保护功能，对抗了心肌细胞肥大以及抗心室重构，从而减轻了心脏功能障碍；高浓度的sST2则起到阻碍作用。以上这些成果均为研究ST2与心脏疾病的关系奠定理论基础。本文主要针对ST2与冠心病的研究进展进行简要综述。

1关于ST2的简介

1.1 ST2的结构及基因

作为白介素-1受体家族的成员之一，ST2以可溶性的ST2（sST2）和与细胞膜结合的ST2（ST2L）两种形式存在。sST2仅由3个胞外免疫球蛋白结构域构成；ST2L的结构除了3个细胞外免疫球蛋白结构域外，还包括1个跨膜结构域，和1个细胞内Toll-IL-1受体结构域。

大鼠血清或纤维母细胞中的致癌基因通过过度表达诱导产生了T1/ST2基因，T1/ST2基因起初以一种迟发反应的基因为人类发现，它编码了ST2蛋白。

1.2 ST2的表达

ST2在多种组织细胞中均可见，ST2L主要表达于TH2细胞，成纤维细胞及肥大细胞，因此在TH2介导的疾病患者血清中ST2会有表达。另有研究表明，急性心肌坏死和心力衰竭患者血清中均有sST2表达，这是由于在机械应力作用下，由心肌细胞和心脏成纤维细胞共同表达，诱导产生了心肌蛋白ST2；而周期性的生物压力诱导sST2在两种细胞中都能表达。

1.3 IL-33/ST2的下游信号通路传导

IL-1RACP，即IL-1受体辅助蛋白，能增强IL-33和ST2L结合的亲和力，是形成IL-33/ST2的信号传导通路不可或缺的条件；ST2L和IL-1RACP的结合形成IL-33的受体复合物，当心肌细胞受到过多压力负荷的刺激时，心脏的成纤维细胞产生了IL-33，它与受体复合物结合后，将信号传导给细胞，经过下游的一系列信号因子，激活下游多种信号蛋白，如核因子NF-κB、有丝分裂激活蛋白激酶MAPK等，调节基因转录，从而释放IL-5、IL-4和IL-13等炎症介质因子进行表达，使心脏作出适应性反应，防止心肌肥大及纤维化的发生。同时，心肌细胞也会产生大量的sST2，它与IL-33结合后，从而竞争性抑制ST2L与IL-33的结合，阻断了ST2L的信号传导通路，因此大大降低来自于IL-33/ST2L信号通路的心肌保护作用。

2 ST2与冠心病的研究

2.1 ST2与心肌梗死的研究

Ellen 0.Weinberg等[6]等发现，患者因急性心肌梗死就诊，化验血清中的sST2水平第一天就会升高，而且肌酸激酶会随着sST2升高而升高；但射血分數会随着sST2水平的升高而下降。更有研究发现，心肌梗死的病人在心肌坏死后1d急性升高，经过12h会达到最大值，肌酸激酶会随着sST2升高而升高；但射血分数会随着sST2水平的升高而下降。Weir等研究发现，对于心梗患者早期检测sST2水平，可以更好地预测远期左心室功能的恢复情况，也可以说，它与心肌梗死后心室重塑有直接相关。国外有报道：对于ST段抬高的急性心肌梗死患者，升高的ST2水平能够强有力的预测30天内心血管死亡及心力衰竭的发生。sST2不仅是一个独立的风险因素，并结合提供了改进的STEMI患者的TIMI风险分级，而且提供了独立于NT-proBNP并且与之互补的预后信息。另外国外有研究，sST2代表了一种新的生物标志物，参与早期的急性心肌梗死事件，sST2水平的变化不受一些因素如性别、年龄、高血压、心梗及心衰病史等影响，而NT-proBNP与这些因素相关；sST2水平与CK峰值关系密切，然而NT-proBNP水平与心梗部位及Killip分级关系密切，这些不同点恰恰解释了为什么sST2水平与NT-proBNP水平是弱相关；sST2基线水平的值更能预测心血管死亡及心衰风险，NT-proBNP的后续值更能提供更多的预测价值。然而，Shimpo等认为ST2是一种新型生物标志物，它能为急性心肌梗死患者提供预后信息；另外有研究表明，对于心肌梗死患者血清中sST2的表达，可能是机械超负荷诱导的作用，也可能是促炎因子激活临近细胞而产生，目前机制未明。甚至有研究发现，ST2对急性冠脉综合症的急诊患者无评价价值。对非ST段抬高心肌梗死患者的研究发现，sST2水平升高的患者出现心梗后并发症等主要心血管事件的发生率较高，对急性心肌梗死的预后有独立的预测作用。

2.2 ST2与心力衰竭的研究

近年来国内外多个研究均肯定了ST2在心功能不全的诊疗及预后方面的价值。还有研究证实，sST2可以反映心肌负荷情况，且能预测心衰疾病的诊断、治疗及预后评价。sST2参与心肌重塑的过程，多项试验已证实它可以独立于其他临床标志物而预测心衰患者的风险及预后。还有研究证实在心衰患者的外周血中可检测出sST2緩慢升高，在严重心衰患者中出现异常高表达，另外血清sST2的变化不受发病机制及性别等情况的影响。国外也有研究表明在一个月内，血清sST2水平在死亡或是发展为新的充血性心衰的患者有意义的升高，也就是说，住院期间的死亡率或发展成充血性心衰与血清sST2水平显著相关。Pascual-Figal等的研究发现测量sST2的浓度可以很好的预测心衰患者出现心源性猝死的可能性。也有研究报道：sST2、NT-proBNP及BNP等三因子与心衰的严重程度成正相关，但前两者与心功能关系强；另有学者则认为前两者有相关性，但是并不密切。

2.3 ST2与心脏疾病预后的研究

心肌梗死引起心肌损伤、心肌的机械超负荷都可以导致心脏衰竭的发生，而心肌有无重构则是影响心脏疾病预后的一个重要因素，也是增加患者心功能恶化及患者心血管死亡时间的关键步骤。心室重构是一个慢性的过程，常无明显的临床症状，只有超声心动图或心脏MRI等方法可发现。利用心肌标志物发现心肌重构显得尤为重要。入组仅限sST2浓度增高的患者，利用依普利酮对此种患者的抗心肌重构作用，观察血清sST2的浓度变化，即应用抗心肌重构作用的药物治疗后是否具有良好的反应，sST2可以用来区别患者是否会有心肌重构的风险。多项研究显示：sST2是不同于BNP的预后预测因子。Dhillon等表明血清中sST2水平的升高与患者的远期预后有相关性。另外研究有试验测试了非sT段抬高性心肌梗死患者上千例入院3～5d内的sST2基线水平，研究结果显示心梗后30d、1年内的不良事件出现的机率与高浓度的sST2相关，尤其与继发心力衰竭有很强的相关性。

3结语

ST2是一种新型心肌蛋白，多项研究表明：机械应力刺激下，血清ST2水平对急性心肌梗死的预后有独立的预测作用，另外还可表达于急性心肌损伤、心肌坏死以及心室重构的患者，且能反映心功能不全患者的预后情况，即ST2与冠心病的诊断，治疗及预后均有关系，然而也有研究认为ST2对急性冠脉综合症患者并无评价价值，因此进一步探索ST2对于冠心病的诊治及预防颇具意义，从而能更好的指导临床工作。