合并2型糖尿病行冠脉搭桥手术患者临床预后的Meta分析
2017-05-17巫志国林利嫦谭剑
巫志国+林利嫦+谭剑
[摘要]目的 应用Meta分析统计合并糖尿病（DM）和非糖尿病（NDM）患者行冠脉搭桥术（CABG）后的死亡率（30 d，1、3、5、10年）和相对危险度（RR）。方法 参考相关DM指南制定的入选标准、排除标准，1981年1月～2016年12月检索Pubmed、EMBase、Cochrane library、SinoMed、CNKI、万方、维普数据库，采用Meta分析的方法调查DM与NDM患者行CABG术后（30 d，1、3、5、10年）死亡率和相对危险度（RR）。对命中的文献进行筛选后行质量评价，纳入中高质量的文献并进行资料摘录。采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。结果 共获得28篇文献纳入统计分析。DM组和NDM组CABG术后30 d，1、3、5、10年死亡率分别为2.65%、1.92%；5.21%、3.23%；10.15%、5.86%；16.88%、11.20%；23.12%、21.40%。DM组与NDM组比较，术后30 d，1、3、5年的RR（95%CI）升高，分别为1.50（1.34，1.68）、1.88（1.59，2.22）、1.74（1.53，1.99）、1.52（1.34，1.73），差异有统计学意义（P<0.001）。由于I2>70%，未能计算10年死亡率的RR值。结论 DM患者行CABG手术后死亡率（30 d，1、3、5、10年）较NDM人群明显升高。
[关键词]冠脉搭桥术；2型糖尿病；预后；Meta分析
[中图分类号] R815 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）03（a）-0004-08
[Abstract]Objective To investigate the mortality （30 days，1 year，3，5，10 years） and relative risk （RR） of patients undergoing coronary artery bypass grafting （CABG） for diabetics mellitus （DM） and non-diabetics mellitus （NDM）.Methods By refering to relevant DM guidelines for inclusion criteria and exclusion criteria，search strategies were made out.Afterwards，Pubmed，EMBase，Cochrane library，SinoMed，CNKI，WanFang & VIP databases were searched for literatures published from January 1981 to December 2016.Subsequently，Meta analysis was used to investigate the mortality and relative risk （RR） of patients with DM and NDM after 30 days，1 year，3，5，10 years.A quality assessment scale was developed to identify each potentially qualified document，moderate and high quality documents were selected for data extraction & meta-analysis.RevMan5.3 software was used for statistical analysis.Results 28 eligible documents were identified for pooled analysis.The pooling mortality of 30 days，1 year，3，5，10 years for DM group and NDM group was 2.65%，1.92%；5.21%，3.23%；10.15%，5.86%；16.88%，11.20%；23.12%，21.40%.The pooled RR （95% CI） for mortality rate of DM group versus NDM group were significantly increased at 30 days [1.50 （1.34，1.68）]，1 year [1.88 （1.59，2.22）]，3 years [1.74 （1.53，1.99）] and 5 years [1.52 （1.34，1.73）] after CABG （P<0.01）.10 years mortality was failed to make pooled analysis due to obvious heterogeneity （I2>70%）.Conclusion The pooling data indicates that CABG may considerably increase mortality risk of 30 days，1 year，3，5，10 years in DM compared to NDM.
[Key words]Coronary artery bypass grafting；T2DM；Prognosis；Meta-analysis
WHO報告指出2014年全球糖尿病（DM）人群为4.22亿，年龄≥18岁人群患病率高达4.7%[1]。长期DM伴血糖控制不佳可加速动脉粥样硬化进展，继发冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）。目前对于内科治疗（包括药物治疗和介入治疗）不能缓解的冠心病，冠脉搭桥术（CABG）是首选的治疗措施[2]。DM患者占心脏外科手术人群的20%～30%，围术期风险比非糖尿病（NDM）患者高2～5倍[3]。DM患者与普通人群在CABG术后近期和远期死亡率有何差异目前尚无一致结论。本研究采用Meta分析的方法调查DM与NDM患者行CABG术后（30 d，1、3、5、10年）死亡率和相对危险度（RR）。
1资料与方法
1.1文献纳入标准
1.1.1研究类型 随机对照研究和前瞻性队列研究。
1.1.2研究对象 干预组为T2DM患者，对照组为NDM患者。
1.1.3干预措施 T2DM和CABG。
1.1.4观察指标 近期和远期死亡率（30 d，1、3、5、10年）并计算RR。
1.2文献排除标准
①回顾性研究；②低质量研究；③重复发表的研究；④研究对象混杂有T1DM；⑤干预措施中混杂有其他手术；⑥无法提取有效数据的研究。
1.3文献检索策略
参考最新DM指南，阅读符合指南的参考文献，结果发现符合入选标准的文献最早发表于1981年[4]。数据库搜索时间为1981年1月～2016年12月。检索的数据库包括：Pubmed、EMBase、Cochrane library、SinoMed、CNKI、万方和维普。外文检索的关键词包括“Coronary Artery Bypass”“Diabetes Mellitus”“Blood Glucose”“Mortality”“Prognosis”等主题词。采用主题词和自由词相互搭配的方式组成不同的检索策略进行查询。中文数据库检索策略与外文数据库类似。利用互联网搜索引擎如百度学术、谷歌学术搜索进一步追溯文献以提高查全率。
1.4数据提取与方法学质量评价
迄今为止暂无统一标准用于观察性研究的质量评价。咨询循证医学专家意见后制定了相应的质量评价量表。它包括：①外部真实性评价；②内部真实性评价；③统计学效度评价。共3个类别，12个条目，满足≥9条为高质量文献，满足5～8条为中等质量文献，≤4条为低质量文献。
1.5资料摘录方法
文献检索、质量评价、数据提取均由两名作者独立完成，而后相互核对摘录的信息。如遇分歧讨论解决或由第三方裁定。
1.6统计学分析
采用RevMan 5.3软件进行统计学分析。当I2<50%，用M-H法固定效应模型计算RR和95%CI，P<0.05为差异有统计学意义；当50%
2結果
2.1文献检索结果
文献的筛选流程如下：共筛查1353篇文献（通过数据库检索获得相关文献1208篇，通过其他资源补充获得相关文献145篇）。剔除重复文献后剩下556篇，在线阅读文题和摘要后获得263篇，排除126篇（不符合入选标准和排除标准），获取全文进行筛选的有137篇，排除100篇（原因为53篇为回顾性研究，13篇混杂有其他的手术方式，研究对象为T1DM患者的为5篇，历史性队列研究6篇，1篇无适当的干预措施，无法提取有效数据的文献16篇，无法获取全文的文献6篇），剩下37篇文献行定性合成分析，排除其中9篇（低质量文献2篇，重复发表的文献7篇）。最后纳入Meta分析的文献共计28篇[5-32]。
2.2方法学质量评价
根据文献质量评价标准，共计获得14篇高质量[9-15， 21-25，29-30]和14篇中等质量文献[5-8，16-20，26-28，31-32]。文献的质量评价结果见表1。
2.3纳入研究的基本特征
纳入28篇[5-32]文献包括39 048例DM患者，111 738例NDM患者，患者总数150 786例，DM占CABG手术人群的25.90%；男性占75.97%，女性占24.03%；平均年龄为62.89岁。所有患者的手术均为体外循环下CABG和（或）不停跳CABG。最早的研究始于1968年，最近的止于2011年，时间跨越43年。随访时间为30 d～19.5年。患者来源于13个不同的国家和地区，还有4项研究为国际协作项目（表2）。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 30 d死亡率 共18篇[5-7，10-12，14-17，19，23，25-28，30-31]文献合并统计30 d死亡率（图1）。样本数为62 038例，总死亡率2.12%。其中DM患者17 389例，NDM患者44 649例，DM患者和NDM患者死亡率分别为2.65%和1.92%，RD（95%CI）为0.73（0.72，0.74）。异质性检验I2=6%，采用固定效应模型进行分析，RR（95%CI）为1.50（1.34，1.68），P<0.01。
2.4.2 1年死亡率 共8篇[5，8，10-11，14-15，25-26]文献合并统计1年死亡率（图2）。样本数为19 499例，总死亡率为3.61%。其中DM患者3704例，NDM患者15 795例，DM患者和NDM患者死亡率分别为5.21%和3.23%，RD（95%CI）为1.98（1.96，2.00）。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行分析，RR（95%CI）为1.88（1.59，2.22），P<0.01。
2.4.3 3年死亡率 共9篇[7，10，13，15，16，25，26，29，32]文献合并统计3年死亡率（图3）。样本数为16 991例，总死亡率6.63%。其中DM患者3024例，NDM患者13 967例，DM患者和NDM患者死亡率分别为10.15%和5.86%，RD（95%CI）为4.29（4.28，4.30）。异质性检验I2=0%，采用固定效应模型进行分析，RR（95%CI）为1.74（1.53，1.99），P<0.01。
2.4.4 5年死亡率 共9篇[9-11，14-15，22，25-27]文献合并统计5年死亡率（图4）。样本数为24 196例，总死亡率12.31%。其中DM患者4750例，NDM患者19 446例，DM患者和NDM患者死亡率分别为16.88%和11.20%，RD（95%CI）为5.68（5.67，5.69）。异质性检验I2=65%，采用随机效应模型进行分析，RR（95%CI）为1.52（1.34，1.73），P<0.01。
2.4.5 10年死亡率 共5篇[9，20-21，24，26]文献涉及10年死亡率。样本数为88 307例，总死亡率21.80%，其中DM患者20 705例，NDM患者67 602例，DM患者和NDM患者死亡率分别为23.12%和21.40%，RD（95%CI）为1.72（1.71，1.73）。因I2>70%，进行敏感性分析亦无法消除，统计描述见表3。结局利于NDM的3篇：Barzilay 1994、Leavitt 2004、Salomon 1983；结局利于DM的1篇：Nystr？觟m 2015；阴性结局的1篇：Lima 2013。
2.4.6 30天死亡率亚组分析 自1965年WHO首次公布DM诊断标准以来，被世界各国广泛采用，至今已三次修定（1980、1985、1999年）。由于本研究时间范围较大（1981年1月～2016年12月），考虑到DM诊断标准的变迁对统计学结果的影响，将所有文献按照手术时间分为三个组（≤1984年；1985～1998年；1999～2016年）进行亚组分析。结果I2=34.6%，采用固定效应模型进行分析，各亚组RR分别为：1.5（1.06， 2.10）、1.71（1.42，2.06）、1.37（1.17，1.61），差异无统计学意义（P=0.22），见图2。
2.5敏感性分析
排除样本量过小，样本量最大的文献，排除發表时间较早的文献，以及交替采用固定效应和随机效应模型分析，RR值无明显变化。
2.6发表偏倚
漏斗图（图5）基本对称，RR值均包涵在95%可信区间内，说明发表偏倚较小。
3讨论
迄今为止，国内外已发表文献中，检索到一百多项临床研究对合并DM行CABG术围术期风险及术后中长期风险进行评估，但研究质量参差不齐，研究亦无一致性结论，进而引起了临床实践的不确定性和一定程度的“混乱”。本研究为DM和NDM患者行CABG术后早期、中期和长期死亡风险提供一定的指导意义，显示围术期血糖调控和治疗DM相关并发症对患者的益处是可以提高生存率。
DM与NDM患者在年龄、体重指数、烟龄、高脂血症、移植乳内动脉数量和移植血管总数没有差异。但高血压、冠状动脉三支病变、既往心梗、左心室射血分数等指标，DM明显重于NDM患者，即DM患者在某些方面由于糖尿病的影响，病情重于NDM患者，这种差异进而升高术后死亡率。
ABG术后死亡是指在随访期内任何原因导致的患者死亡。入选文献中涉及的死亡原因包括：心源性死亡、脑卒中、肾功能不全、肺源性死亡（如肺部感染、呼吸衰竭）、恶性肿瘤（如肺癌、直肠癌、胃癌）、术后感染、术后出血、外周血管闭塞性疾病、DM高渗性非酮症昏迷和其他原因（如意外事故等）。心源性死亡是首要的原因，包括急性心肌梗死、心力衰竭、心率失常和心脏瓣膜功能不全和猝死。Barzilay等[9]研究发现心源性死亡约占DM和NDM患者5年死亡人数的76.1%和75.8%。各篇文献对于影响患者预后的独立危险因素分析结果很不一致，除DM以外可能涉及以下因素[33-34]：年龄≥65岁、女性、LVEF≤35%、吸烟（未戒烟）、高血压、既往心力衰竭病史、既往脑血管疾病史、冠状动脉三支病变、左主干病变、左心室肥大、围术期心肌梗死、术后肾功能不全、呼吸衰竭、血管桥闭塞和急诊手术。
本研究不足处：指标30 d死亡率的I2为6%，存在一定的异质性，主要原因是由于部分文献仅提及住院期间死亡率（不同研究中心的住院时间存在一定的差异），而在统计合并的过程中与30 d死亡率的资料一并纳入分析。5年死亡率和10年死亡率的I2分别为62%和99%，后者的异质性极为显著，可能随着随访时间的延长，退出和失访的人群较第1年和第3年明显增加，而各研究对失访人群的统计学处理各有不同，从而导致了异质性的增加。
综上所述，DM患者占CABG手术人群的25.9%，术后死亡率分别为2.65%（30 d）、5.21%（1年）、10.15%（3年）、16.88%（5年）和23.12%（10年）。DM患者比NDM患者术后30 d，1、3、5年死亡风险分别增加1.50、1.88、1.74、1.52倍。
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（收稿日期：2017-01-10 本文编辑：方菊花）
