药物临床试验项目实施过程中常见问题与应对策略

2017-05-16赵同香马丽萍王海英向平超

中国现代医生 2017年8期

赵同香+马丽萍+王海英+向平超

[摘要] 目的回顾和总结药物临床试验过程中的常见问题，为我院后期临床试验项目管理积累经验。方法对我院已结题的27项药物临床试验项目进行项目核查，发现临床试验中常见问题后，对问题进行分类，并针对各类问题提出相应对策。结果我院药物临床试验常见问题主要集中在伦理审查、知情同意、方案实施、数据记录、药物管理和生物样本管理等方面。结论加强药物临床试验过程管理是提高药物临床试验质量的关键。

[关键词] 药物临床试验；项目核查；过程管理；试验质量

[中图分类号] R95 [文献标识码] C [文章编号] 1673-9701（2017）08-0146-03

[Abstract] Objective To review and summarize the common problems in the course of drug clinical trial， and to accumulate experience for the late clinical trial project management in our hospital. Methods Project verification was carried out on 27 drug clinical trials which had been finished in our hospital. After the common problems in clinical trials were found， the problems were classified and the corresponding countermeasures for various problems were put forward. Results The common problems of drug clinical trials in our hospital were mainly focused on ethical review， informed consent， program implementation， data record， drug management and biological sample management. Conclusion Strengthening the management of drug clinical trial process is the key to improve the quality of drug clinical trials.

[Key words] Drug clinical trial； Project verification； Process management； Test quality

每一種新药上市前都必须进行临床试验，药物临床试验的质量直接关系公众的用药安全与生命健康[1，2]。如何保证药物临床试验过程规范、结果科学可靠、保护受试者权益并保障其安全，是医药研发企业及政府医药监管部门共同关心的问题。按照党中央、国务院“用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，确保广大人民群众饮食用药安全”的要求，2015年7月国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）对1622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查，现场核查暴露出我国药物临床试验的深层次的种种问题[3]，引起各部门的深刻反思。本文通过对我院已结题的药物临床试验项目进行项目核查，分类归纳核查中发现的问题，提出应对策略，为我院后期临床试验项目管理积累工作经验。

1 材料与方法

1.1 材料来源

我院于2012年6月被CFDA批准为药物临床试验机构，认定专业有泌尿外科专业、内分泌、心血管内科、呼吸内科、普通外科共5个专业，承担Ⅱ～Ⅳ期新药临床试验。截止2016年1月1日，共接收药物临床试验项目56项，其中结题27项。对结题的项目进行项目核查，对核查过程中发现的问题进行分类。

1.2 方法

聘用第三方稽查公司，对已结题的药物临床试验项目进行项目核查，核查内容包括：研究者文件夹、知情同意书、病例报告表（case report form，CRF）、原始数据溯源等所有临床试验资料，并以核查报告的形式反馈给机构办公室，机构办对问题进行分类，针对各类问题提出相应对策。

2 结果

对结题的27项试验项目进行项目核查，并对核查过程中发现的问题进行分类：伦理审查存在问题2项、知情同意存在问题4项、方案执行过程中发现问题6项、存在数据记录与报告问题9项、试验药物管理存在问题7项、生物样本存在问题4项；其中，1项项目同时存在伦理审查和试验药物管理的问题，1项项目在知情同意、方案执行过程、数据记录与报告方面同时存在问题，2项项目在数据记录与报告、试验药物管理方面存在问题，1项项目的方案执行和数据记录、试验药物、生物样本同时存在问题。具体问题如下。

2.1 伦理审查

伦理委员会主要对试验项目进行科学性和伦理性审查，以保障受试者的合法权益[4，5]，核查发现问题：（1）1项项目的伦理委员会成员人数和组成结构不合理；（2）在1项项目中，伦理会议审查记录不规范，如伦理审查会议记录中发言委员只有姓氏（委员姓氏有重复）、没有姓名全称等。

2.2 知情同意

目前，所有的受试者均在参与药物临床试验项目前签署知情同意书，知情同意包括知情和同意两个过程[6]，核查问题包括：（1）2项项目的知情同意书缺乏受试者和研究者的联系方式；（2）1项项目的知情同意过程未在原始病历的病程中体现；（4）1项项目中，新修订的知情同意书未让受试者及时重新签订，同时，患者签署知情同意时间晚于研究者签署时间。

2.3 方案执行过程中问题

试验方案是由主要研究者与申办者共同制定的，是临床试验实施的依据[7]，方案执行过程中的问题包括：（1）1项项目中，知情、筛查、入组和试验给药的时间有交叠，特别是入组与排除标准对应的筛查结果未完全获得的情况下已入组给药；（2）1项项目中，针对新版方案获批生效后入组的患者，研究者未按照新方案开展研究；（3）3项项目中，受试者在临床试验过程中使用了方案中禁止使用的药物，但未在研究病历中记录；（4）1项项目中，由于未及时记录，当研究团队中人员出现变更或任务分配变化时，相应的任务分配表、培训记录表和研究方案签字页等签署时间与实际情况不符。

2.4 数据记录与报告

GCP规定，“病历作为临床试验的原始文件，应完整保存；病例报告表中的数据，应来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察和检查结果均应及时、准确、完整和规范，要真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改；假如填写错误，更正时应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间”[7，8]。數据记录过程的问题包括：（1）5项项目的病例报告表（CRF）中的记录内容与原始病历中记录内容不一致，主要是前者内容简单，其中，漏记合并用药4项、漏记不良事件（adverse event，AE）1项，漏记严重不良事件（severe adverse event，SAE）1项；（2）1项项目CRF修改不规范，授权相同时段的研究者在研究结束后相互修改对方完成的数据，对数据修改后研究者未签署姓名和时间，同时，受试者日记卡非受试者本人填写，研究者对报告的医学判定为异常，存在临床意义时，未复查，或未在病例报告表中记录为AE或SAE；（3）1项项目的受试者鉴认代码表未记录筛选失败的患者信息；（4）2项项目的部分检查结果不能溯源。

2.5 试验药物管理

试验用药品是指用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂，试验药物的管理是否规范，会直接影响临床试验结果的质量[9，10]。项目核查发现问题包括：（1）3项项目中，药物的接收、发放、回收与使用登记不规范；（2）1项项目中，应急性治疗药物或对照药等药物无接收、保存、发放、使用和回收记录；（3）1项项目中，药物接收、发放表、回收表及库存记录与原始病历、CRF记录等无法完全一一对应，无法反映药物实际使用情况；（4）1项项目的药物的管理、接收和发放人员未授权；（5）1项项目的药物存储温度记录表上没有明确储存冰箱号码和地点。

2.6 生物样本

《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）》中对生物样本的保存、实施、数据分析均作出明确规定[11]，项目核查问题包括：（1）1项项目在检验部门缺少样本接收、保存记录，同时，项目报告缺项、缺页；（2）1项项目研究者没有在报告上签名和日期，同时，签署日期早于报告日期；（3）2项项目样本采集、检验和审核时间逻辑混乱。

3 应对策略

通过对已结题的项目进行核查，发现药物临床试验项目实施过程中常见问题主要集中在伦理审查、知情同意、方案执行过程、数据记录与报告、药物管理和生物样本管理6个方面，其中，出现频次排在前3的问题依次为：数据记录与报告、药物管理和方案执行过程中问题。针对以上问题，提出以下应对策略，避免类似事情再次发生。

3.1 定期召开质量控制会议

药物临床试验工作需要各部门的配合，针对核查中发现的问题，机构办公室规定定期召集各专业科室、伦理委员会和医技科室召开质量控制会议，就各专业在项目开展和实施中遇到的问题进行汇报；各科室交流讨论，并制定出解决办法，保证临床试验顺利开展；同时，也避免相同的问题在不同专业之间重复发生。

3.2 加强药品临床试验管理规范（good clinical practice，GCP）培训

研究者作为试验方案的执行者，对临床试验数据的规范性、完整性和真实性起着重要作用；在试验的过程中，研究者之所以出现漏签字、漏记和漏报等各种不规范的问题，其主要原因在于研究者对临床试验意识不高及对GCP不熟练[12，13]。为了解决这些问题，我院制定GCP培训计划，分模块、有针对性地举办相关培训，并进行考核，从而提高研究者意识，规范药物临床试验的过程和行为。

3.3 完善质控机制

质量控制贯穿于药物临床试验的始终，是一个发现问题和解决问题的连续过程[14，15]，根据项目核查发现的问题，我院机构办修订了药物临床试验的质量控制标准操作规程，从项目立项审批、启动、运行和试验用药物管理到结题归档各环节，细化质控内容；并注重加强对一级质控（专业质控）的管理，避免专业质控流于形式，从源头发现问题。同时，机构办聘用第三方稽查公司对在研项目进行稽查，将第三方稽查与医院内部质控人员的质控相结合，从而形成一套行之有效的质控监管体系，保证临床试验的质量。

3.4 推进信息系统（clinical trial of management system，CTMS）建设

药物临床试验的信息化是临床试验管理的必然趋势，CTMS系统的优势在于：便于进行各种查询、统计分析以及表格输出打印，使项目过程规范、流程清晰，管理高效、减少实际操作过程中的失误、避免重复性工作[16]。我院于2015年3月引入CTMS系统，通过此系统对项目的申请、在研、中止和结束进行有效监管，对研究者试验过程中入组、检查、用药、AE和SAE等情况进行实时监控，减少因操作失误、书写不规范和手工计算等导致的错误，发现问题及时改进，更好地保证药物临床试验的质量。

4 总结

药物临床试验机构对试验行为负有监督职责，对我院已结题的试验项目进行核查，回顾和总结试验过程中常见问题，为我院后期临床试验项目管理积累经验。药物临床试验结题后发现问题，再进行修改，即可能存在造假行为。所以，药物临床试验机构应通过加强过程管理，定期培训，提高相关人员的专业素养，完善质控机制和信息化管理等，保证药物临床试验质量。

目前，我国已全面启动药物临床试验数据核查工作，并逐步成为常态，凡待上市的药物必须开展临床试验数据现场核查[17]，为药物临床试验机构管理工作带来一定压力，但这对规范我国药物临床试验乃至整个药物研究发展工作、重建药物研发生态环境、推动制药行业健康发展具有重要意义，同时，也为引导我国药物临床试验走向良性的发展道路迈出了关键的步伐。

[参考文献]

[1] 肖律，林小小，黄乐松，等.浅谈医院药物临床试验质量控制体系的建设[J].中国药事，2014，28（8）：892-895.

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[3] 沈玉红，张琼光，王白璐.药物临床试验数据现场核查介绍与分析[J].中国药理学杂志，2016，32（23）：2206-2208.

[4] 姚战鹏，王婧雯，金鑫，等.我国药物临床试验中的伦理问题与对策[J].中国药房，2012，23（21）：1931-1932.

[5] 王海臣，王彩霞，李实.药物临床试验伦理审查存在的问题及对策研究[J].中国医院管理，2015，35（12）：75-76.

[6] 姬蕾，赵勤.浅谈药物临床试验中知情同意问题与对策[J].中国药事，2015，29（4）：412-416.

[7] 国家食品药品监督管理总局.药物临床试验质量管理规范（局令第3号）[EB/OL]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html，2003-08-06.

[8] 刘萍.药物临床试验数据失真性辨析[J].中国中药杂志，2014，39（34）：4873-4875.

[9] 沈玉红，张正付，李正奇.药物临床试验中试验药物管理存在的问题与对策[J].中國药房，2011，22（22）：2093-2094.

[10] 王晨静，柳艳平，李欣，等.药物临床试验过程中研究药物的管理特点[J].中国临床药理学杂志，2016，32（9）：858-860.

[11] 国家食品药品监督管理总局.关于印发药物临床试验生物样本分析实验室管理指南（试行）的通知（国食药监注[2011]482号）[EB/OL]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/67395.html，2011-12-02.