新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征临床特点及预后影响指标

陈国胜 胡立芬 许夕海 李家斌*

[文章编号] 1672-8270(2017)05-0094-04 [中图分类号] R512.8 [文献标识码] A

新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征临床特点及预后影响指标

陈国胜①胡立芬①许夕海①李家斌①*

[文章编号] 1672-8270(2017)05-0094-04 [中图分类号] R512.8 [文献标识码] A

目的：探讨新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征(SFTS)的临床特点及对影响预后的指标进行分析。方法：选取医院收治的42例新型布尼亚病毒感染致SFTS患者，回顾性分析患者的临床特点，根据患者的生存与否分为生存组(40例)和死亡组(2例)，对两组影响预后的血常规、肝功能及凝血功能等指标进行对比分析，包括血常规、肝功能、凝血功能等。结果：两组患者均为散发病例，农民居多，41例(占97.62%)，6～9月份为发病高峰期。所有患者均有发热，主要症状为纳差、乏力、全身酸痛等，主要体征为淋巴结肿痛，肢体震颤，皮下出血。42例治疗前血小板计数、白细胞计数均有不同程度降低，谷草转氨酶、丙氨酸转氨酶、肌酸激酶均有升高。其中21例淀粉酶升高，6例肾功能损害。治疗后42例患者与治疗前比较白细胞、血小板计数均明显升高，差异有统计学意义(t=20.401，t=12.979；P＜0.001)；其中存活40例，死亡2例。死亡组患者的谷草转氨酶、丙氨酸转氨酶、肌酸激酶、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间均明显高于生存组患者，血小板计数明显低于生存组患者，两组比较有统计学意义(t=5.281，P＜0.001)。结论：新型布尼亚病毒感染致SFTS临床症状及体征多样，并常伴实验室指标异常；血小板显著下降、凝血功能及肌酶明显升高是导致SFTS患者死亡的重要影响因素。

新型布尼亚病毒；发热伴血小板减少综合征；临床特点；预后谷草转氨酶；丙氨酸转氨酶

[First-author’s address]Department of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, China.

近年来，我国河南、湖北、安徽及山东等省相继出现了以发热伴血小板减少为主要临床特征的感染性疾病病例，部分重症患者可因多器官功能损害而致死亡，后将其称之为发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)[1-2]。SFTS经实验室检测鉴定是由新型布尼亚病毒感染所致，主要临床表现为发热、血小板减少，并可伴恶心、呕吐、乏力、纳差、腹泻、肌肉酸痛等，病情危重者则可出现皮肤瘀斑、肺出血、消化道出血及意识障碍等，乃至发生多脏器功能衰竭[3-4]。目前，国内外有关新型布尼亚病毒感染致SFTS的研究相对较少，由于医务人员对于该病认知不足，故临床易出现误诊误治情况，使患者失去最佳治疗时机[5]。基于此，本研究对42例新型布尼亚病毒感染致SFTS患者的临床特点进行回顾性分析，对影响预后的指标进行研究，旨在为临床提高对SFTS的认知，并为制定合理的诊疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取安徽医科大学第一附属医院2014年1月至2015年12月期间收治的42例新型布尼亚病毒感染致SFTS患者，其中男性26例，女性16例；年龄40～82岁，平均年龄(58.9±2.5)岁；发病至入院时间1～7 d，平均入院时间(3.52±1.27)d；并发急性胰腺炎2例，肺炎1例，尿路感染1例。根据患者的生存与否分为生存组(40例)和死亡组(2例)。所有患者均符合2010年卫生部颁布的“发热伴血小板减少综合防治指南(2010版)”中的诊断标准[6]，血标本新型布尼亚病毒核酸检测阳性，临床症状表现为发热、乏力、纳差、胸闷、咳嗽咳痰、腹泻、头痛及肌肉酸痛等。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①符合发热伴血小板减少综合征的诊断标准，并经临床症状及影像学检查确诊；②由新型布尼亚病毒感染所致；③患者的临床资料完整。

(2)排除标准：①合并其他慢性基础疾病；②发病前存在明显的心肺肝肾等脏器功能不全；③妊娠及哺乳期妇女。

1.3 仪器设备与药物

胸部CT采用Lightspeed 16排螺旋CT(美国GE公司)；腹部彩超采用VOLUSON 730pro超声仪(美国GE公司)；X射线机采用Digital Diagnost 2.0 DR(荷兰飞利浦公司)；心电图机采用FX-7202多道自动分析心电图机(日本福田公司)。利巴韦林(四川科伦药业，批号131226)。

1.4 研究方法

对42例患者的临床资料进行回顾性分析，包括流行病学资料、症状及体征、实验室检测指标、影像学资料、治疗及转归情况。并对可能影响预后的血常规、肝功能及凝血功能等指标进行分析。

1.5 统计学方法

采取统计软件SPSS 19.0处理数据，计数资料结果以均值±标准差(x-±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采取x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学资料

(1)接触史。均为散发病例，42例患者在以往的生活中，均存在被蜱虫或蚊虫叮咬史，发病前半个月内有8例有明确被蜱虫咬伤史。34例发病前半个月内有野外作业史。

(2)性别、年龄分布。男性26例，女性16例，男女比1.625∶1。年龄40～82岁，50岁及以上患者有35例，占83.33%。

(3)季节分布。发病时间均在一年中的5～10月份，其中5月份发病4例，6月份发病9例，7月份发病7例，8月份发病10例，9月份发病9例，10月份发病3例；发病高峰期在6～9月份，共有35例，占83.33%。

(4)职业分布。41例为农民，1例为退休人员。

2.2 症状及体征

(1)症状。两组患者均有发热，体温超过39 ℃的有39例，其中9例体温超过40 ℃，热程5～12 d，均为稽留热，并伴纳差、乏力、畏寒寒战、呕吐、腹痛、肌肉酸痛、头痛、咳嗽等症状。

(2)体征。两组中30例浅表淋巴结肿痛30例；腹股沟淋巴结肿痛23例，并以单侧多见；腋窝淋巴结肿大1例；神经系统症状22例，如肢体震颤；表情淡漠、反应迟钝17例。

2.3 血常规检查

两组患者血小板计数(platelet，PLT)均低于正常值，白细胞计数(white blood cell，WBC)均有降低；42例患者均有谷草转氨酶(aspartate transaminase，AST)、丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高，35例患者ALT/AST比值＜1；6例出现轻微肾功能损害，尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和(或)血肌酐(serum creatinine， Scr)轻度升高；32例心肌损害，表现为肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)升高；凝血5项检测结果显示，凝血酶原时间(prothrombin time，PT)延长4例，活化部分凝血活酶时间(active partial thromboplastin time，APTT)延长13例，凝血酶时间(thrombin time， TT)延长3例，纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)上升2例，D-二聚体(D-dimer，DD)上升7例。

2.4 影像学检查

两组患者心电图检查中，窦性心动过速17例，ST-T异常8例，T波改变4例，心房纤颤2例。X射线胸片检查显示有支气管炎14例，肺部感染5例，胸腔积液2例，肺气肿1例。胸部CT检查显示，肺部感染3例，肺气肿2例。腹部彩超显示，肝脾大12例，双肾增大1例。

2.5 治疗及转归

两组患者在确诊前后均给予静滴利巴韦林0.5～1.0 g/次，1次/d，连续治疗7～10 d。对白细胞减少者，皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子，同时给予保护脏器功能及其他对症支持治疗。两组患者经治疗后，21例体温恢复正常，纳差、乏力、疼痛等伴随症状均消失，血常规指标均在正常范围内，无后遗症；19例患者发热及伴随症状明显缓解，血常规指标趋于正常；2例因发热第7 d就诊，出现心肺等多器官功能衰竭，经抢救无效死亡，病死率为4.76%(2/42)。对所有患者均至少随访6个月，经随访40例患者均未死亡。幸存的40例患者临床症状及血常规指标明显改善，平均住院时间为(10.68±1.42)d。两组患者治疗前后WBC计数、PLT计数比较，其差异有统计学意义(t=20.401，t=12.979；P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后WBC计数和PLT计数变化比较(x-±s，×109/L)

2.6 预后影响指标

在两组患者中，幸存40例，死亡2例。对可能影响预后的指标进行分析，结果显示，死亡组患者的ALT、AST、CK、PT、APTT、TT均明显高于生存组患者，PLT明显低于生存组患者，两组比较差异有统计学意义(t=5.281，P＜0.001)，见表2。

3 讨论

SFTS是一种新发人兽共患传染病，临床表现及体征缺乏特异性，以往多被误诊成粒细胞无形体病、血小板减少性紫癜、败血症、登革热、肾综合征出血热、病毒性感冒、斑疹伤寒等，由于病情进展迅速，部分重症患者可出现多器官功能不全或衰竭而致死亡[7-8]。因此，加强对SFTS的认知有助于给予患者及时有效的治疗，改善其预后[9-10]。

本研究结果显示，SFTS多见于50岁以上中老年人，占83.33%，2例死亡的患者均为中老年患者，未见学龄前儿童患病。职业方面，患者除1例退休员工，其余均为农民，其中有明确被蜱虫咬伤史仅有8例(占19.05%)，但其余患者发病前半个月内均有野外作业史，占到80.95%。这与蜱虫叮咬人的特性密切相关，即叮咬后对人体的刺激性小，且蜱虫易隐藏于皮肤褶皱部位，故多难以被及时发现[11]。SFTS的发病时间主要分布在5～10月，发病高峰期在6～9月份。本研究中，42例患者均为散发病例。但有研究显示，少数SFTS患者存在家庭聚集现象，发病前有接触SFTS患者血液史，疑似以人传人形式传播，因此在对危重症SFTS患者的治疗及护理过程中，尤其是对合并出血的SFTS患者，应加强隔离及防护措施，避免传染[12]。在临床症状及体征方面，本研究显示，42例SFTS患者均有发热，且均为稽留热，并多伴畏寒寒战、乏力、纳差等。主要阳性体征是浅表淋巴结肿痛，并以单侧为主，其次是肢体震颤，部分患者表情淡漠、反应迟钝，与魏艳艳等[13]的研究具有较高的一致性。血常规检查方面，42例患者均有PLT、WBC不同程度降低，AST、ALT、CK升高。6例有肾功能损害表现，即尿素氮和(或)血肌酐升高。32例有心肌损害，表现为肌酸激酶、肌酸激酶同工酶升高。14例患者有凝血功能异常，表现为PT、APTT、TT延长，DD上升，FIB上升。危重症患者均有PLT、WBC下降，且心电图呈ST段改变。

表2 幸存及死亡患者第1～7 d相关指标对比

在SFTS的治疗目前尚缺乏特效药，临床治疗主要以对症支持治疗为主[14-15]。经体外试验研究显示，利巴韦林是一种广谱抗病毒药，其通过侵入被病毒感染后的细胞内，并迅速转化成磷酸化，进而对病毒合成酶起到竞争性抑制作用，抑制肌酐酸脱氢酶，使细胞中鸟苷三磷酸减少，抑制病毒蛋白质、RNA的合成，对于新型布尼亚病毒同样有效[16-17]。本研究采取利巴韦林以及对症支持治疗后，患者的WBC、PLT计数均有明显升高，21例患者显著改善，19例有所改善，这40例患者最终均治愈出院。本研究表明，利巴韦林抗病毒治疗对于SFTS是有效的，患者多预后良好，其中2例死亡患者均为发热第7 d就诊，入院时已出现多器官衰竭，抢救无效死亡。故一旦发现可疑SFTS需及时就诊，避免错过最佳治疗时机导致不良预后。

本研究中，SFTS患者在治疗后WBC、PLT均有明显升高，通过对可能影响预后的指标进行分析发现，生存组与死亡组患者的WBC计数并无明显改变，但死亡组PLT计数显著低于生存组。2例死亡患者的PLT计数均为20×109/L左右，表明SFTS引起的造血系统损害尤其是PLT减少是导致患者死亡的重要因素。此外，死亡组患者的ALT、AST、CK均明显高于生存组患者，其中ALT、CK水平约为生存组的3倍，AST水平是生存组患者的4倍之多。提示，肝功能及心肌严重损害是导致SFTS死亡的重要原因[18]。生存组与死亡组患者的Cr比较则无明显差异，本研究中两组患者治疗前均未出现肾功能明显损害。本研究通过对比生存患者与死亡患者的凝血功能发现，死亡组的PT、APTT、TT均有明显升高。赵海燕等[19]研究还发现，发病初期，所有病例APTT、TT均有升高，病程为8～10 d时，死亡组凝血功能障碍更突出。主要因为重症SFTS患者体内可出现明显的血管内皮细胞损伤，导致内皮下胶原纤维出现暴露，血小板聚集与Ⅻ因子被激活，使内源性凝血系统被启动，进而造成PT、APTT、TT延长。凝血功能异常还可导致内皮细胞二次损伤，诱发弥散性血管内凝血，加重凝血异常。由此可见，在SFTS病程中动态监测凝血功能、肝功能指标有助于对病情进行评估，并有利于采取合理的治疗方案积极控制病情[20]。

新型布尼亚病毒感染致SFTS临床症状体征多样，并常伴实验室指标异常，可出现多脏器损害；诊疗过程中，加强病情监护及肝功能、凝血功能等实验室指标监测，积极给予有效的对症治疗，有利于改善患者预后。

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The clinical characteristics and prognostic influence indicators of severe fever with thrombocytopenia syndrome infected by new Bunia virus/CHEN Guo-sheng, HU Li-fen, XU Xi-hai, et al//China Medical Equipment,2017,14(5):94-97.

Objective:To investigate clinical characteristics of severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) infected by new Bunia virus and analyze the indicators which would affect prognosis.Methods:42 patients with SFTS infected by new Bunia virus were enrolled and their clinical characteristics were analyzed by this retrospective study. 42 cases were divided into the survival group (40 cases) and the death group (2 cases) according to the survival situation. The series indicator, such as blood routine, liver function and coagulation function, were compared and analyzed between the two group. Results:The 42 cases were sporadic, the main of them were farmers, who were 41 cases (accounting for 97.62%). And the peak period of occurrence of this disease was from June to September. Before the treatment, the values of platelet count and the white blood count were decrease in different degrees among all the patients, while glutamic oxalacetic transaminase, alanine transaminase and creatine kinase were increase to some extent. Among them, 21 cases were with higher amylase, and 6 cases were with renal function damage. After the treatment, the values of white blood count and the platelet count of the 42 patients were significantly higher than those before the treatment (WBC: t=20.401, P＜0.001, PLT: t=12.979, P＜0.001). The glutamic oxalacetic transaminase, alanine aminotransferase, creatine kinase, prothrombin time, activated partial thromboplastin time and thrombin time of the death group were significantly higher than those of the survival group, and the value of platelet count of death group was significantly lower than that of survival group (t=5.281, P＜0.001). 42 cases were sporadic, the majority of which were farmers, accounting for 97.62% (41/42). And June to September is the peak period. All the patients had fever, and the main symptoms were anorexia, fatigue, aching, and the main signs were lymph node swelling, tongue body and limb tremor. 42 cases of platelet count (PLT), the white blood count (WBC) reduced to some extent, aspartate transaminase (AST), alanine transaminase (ALT), creatine kinase (CK) were increased. among them 21 cases of higher amylase, 6 cases of renal damage. After the treatment, the WBC and PLT of 42 patients were significantly higher than before treatment (WBC: t=20.401, P＜0.001, PLT: t=12.979, P＜0.001), among them 40 cases were cured, but 2 cases died. ALT, AST, CK, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT) and thrombin time (TT) of patients in the death group were significantly higher than the survival group, and PLT was significantly lower than that of the survival group (t=5.281, P＜0.001).Conclusion:SFTS caused by new Bunia virus has diverse clinical symptoms and signs, and it is often accompanied with abnormal laboratory indicators. Besides, the significant decrease of PLT, and the obvious increases of coagulation function and creatine kinase were the important influencing factors for the death of SFTS patients.

New Bunia virus; Severe fever with thrombocytopenia syndrome; Clinical characteristics; Prognosis; Aspartate transaminase; Alanine aminotransferase

陈国胜,男,(1978- ),硕士，主治医师。安徽医科大学第一附属医院感染科，研究方向：各种感染性疾病诊治。

2017-02-18

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.05.025

①安徽医科大学第一附属医院感染科 安徽 合肥 230022

*通讯作者：384510ls@sina.com