乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭恢复患者的长期预后

臧红 肖珑 刘婉姝 刘鸿凌 朱冰 游绍莉 辛绍杰

100039 北京，解放军第三○二医院肝移植研究中心(臧红、刘振文、刘鸿凌)；解放军第三○二医院肝衰竭诊疗与研究中心(肖珑、朱冰、刘婉姝、李东泽、游绍莉、辛绍杰)

臧红、肖珑对本文同等贡献

·病毒病诊断与治疗·

乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭恢复患者的长期预后

臧红 肖珑 刘婉姝 刘鸿凌 朱冰 游绍莉 辛绍杰

100039 北京，解放军第三○二医院肝移植研究中心(臧红、刘振文、刘鸿凌)；解放军第三○二医院肝衰竭诊疗与研究中心(肖珑、朱冰、刘婉姝、李东泽、游绍莉、辛绍杰)

臧红、肖珑对本文同等贡献

目的 研究乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)恢复患者的长期预后。方法 对我院2005年1月—2009年12月住院HBV-ACLF恢复患者进行72个月随访，以首次诊断ACLF的时间为基线，根据基线时影像学检查结果，将患者分为乙型肝炎肝硬化ACLF(HBC-ACLF)组和慢性乙型肝炎ACLF(CHB-ACLF)组。观察恢复后患者发生肝硬化、肝硬化失代偿、再次发生ACLF以及原发性肝癌(HCC)等不良事件的情况。结果 CHB-ACLF患者恢复后进展至肝硬化的中位时间为12.5个月，至肝硬化失代偿的中位时间为23个月，至HCC发生的中位时间为43个月；而LC-ACLF患者至肝硬化失代偿及HCC发生的中位时间分别是7个月、14个月，显著短于CHB-ACLF患者(P=0.009、0.040)，差异有统计学意义。血清白蛋白(ALB)、胆碱酯酶(CHE)以及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，血小板计数(PLT)、HBV病毒变异、病毒复发与临床终点事件发生明显相关，P值均<0.05。Logistic回归结果发现，患者年龄、起病前有无肝硬化基础、HBV病毒变异、病毒复发是影响HBV-ACLF患者长期预后的独立危险因素，OR分别为1.035、0.510、2.462，P<0.05。入院时LC-ACLF患者累积发生肝硬化失代偿、ACLF及HCC的危险显著高于CHB-ACLF患者，P=0.000、0.035。结论 起病前有无肝硬化基础以及患者对抗病毒治疗的依从性和抗病毒治疗中发生病毒变异影响HBV-ACLF患者长期预后，加强对HBV-ACLF患者抗病毒治疗中病毒变异的监测、提高患者治疗的依从性，对改善ACLF患者长期预后极为重要。

Fund programs: National Scientific and Technological Special Project during the Twelfth Five-year Plan Period(2012ZX10002004-005);National Science and Technology Major Project of China(2016ZX1002008-003); Military Key Research Program during the Twelfth Five-year Plan Period(BWS11J075)

肝衰竭是常见的严重肝病症候群，病情进展快，预后差。慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝炎或肝硬化基础上出现急性、亚急性肝功能失代偿。乙型肝炎病毒是引起肝衰竭的主要病因，乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(Hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)是我国肝衰竭的主要类型[1]。随着抗病毒治疗及人工肝支持系统的广泛应用，肝衰竭救治水平有了很大提高，短期预后明显改善，部分患者经过治疗能够自发恢复[2]。但临床上会遇到一些自发恢复的患者在短短数年后迅速进展为坏死后肝硬化、肝癌。既往有关ACLF的预后研究主要关注其近期生存率，随访时间多为6个月至1年[3-5]，而对自发恢复患者5年以上的长期预后尚缺乏研究。本研究关注HBV-ACLF恢复患者的长期预后，明确其后续自然病程进展特点及病情进展的相关危险因素，为进一步治疗干预提供依据。

1 病例选择与方法

1.1 病例选择及诊断标准 解放军302医院2005年1月—2009年12月住院HBV-ACLF患者经内科综合治疗恢复出院并入组随访患者416例，排除基线资料不全；年龄>65岁或<18岁；合并其他肝炎病毒、酒精性、药物性或自身免疫性肝病；合并肿瘤等患者共77例，纳入研究患者339例。以确诊ACLF的时间为基线，收集患者基线时的临床生化指标，计算MELD值，以及基线时肝性脑病、腹水、感染、上消化道出血、肝肾综合征、电解质紊乱等主要并发症的发生情况。本研究经解放军302医院伦理委员会批准，并与患者均签署知情同意书。

ACLF诊断标准[6]：在慢性乙型肝炎基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现，乏力并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；黄疸进行性加深(血清总胆红素≥ 171 μmol/L或每日上升≥17．1 μmol/L);有出血倾向，凝血酶原活动度(PTA)≤40%;早期可不出现肝性脑病或明显腹水, 中期出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水。慢性乙型肝炎的诊断参照文献[7]。

肝硬化诊断依据临床及影像学检查，肝脏形态不规则, 边缘呈波浪状，肝叶比例失调, 部分肝节段明显萎缩, 肝裂明显增宽且不规则[8]。Child-Pugh B、C 级患者，已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病或腹水等并发症者诊断肝硬化失代偿[7]。肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)诊断依据临床及多层螺旋CT、磁共振成像(MRI)影像学检查[9]。

ACLF恢复的判定[10]：乏力及消化道症状基本消失，血清总胆红素(TBIL)下降至≤51 μmol/L，同时PTA≥50%，无肝性脑病及明显腹水等。

1.2 ACLF恢复患者出院后随访与治疗 初始抗病毒治疗分别采用恩替卡韦片或拉米夫定片，后续根据HBV DNA定量、病毒变异情况联合阿德福韦酯治疗。出院患者在出院后6个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年定期随访检查。随访终点为死亡、肝硬化失代偿或ACLF、HCC等临床终点事件发生，未发生临床终点事件患者随访至6年(72个月)。

1.3 实验室检查及影像学检查 血液生化学指标检查、HBV血清学标志以及HBV DNA定量检测等方法，按照解放军302医院临床检验医学中心实验室常规检查方法和标准完成。B型超声检查及CT或MRI检查由解放军302医院医学影像诊断中心完成。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行数据处理。满足正态分布的定量资料采用均数±标准差描述，两组间均数比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，两组间的比较采用非参数统计，两组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料比较采用χ2检验。通过Logistic回归模型进行筛选影响预后的危险因素。应用Kaplan-Meier 绘制患者累积危险函数曲线，比较因素采用对数秩检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

表1 339例患者临床终点事件发生的中位时间(月)

*因肝硬化失代偿、再次发生ACLF或HCC死亡；A组：乙肝肝硬化ACLF(LC-ACLF)组；B组：慢性乙型肝炎ACLF(CHB-ACLF)组

2.1 339例患者临床终点事件发生情况 339例患者中，男性296例，女性43例。根据首次发生ACLF入院时影像学检查结果，将339例患者分为A组：乙肝肝硬化ACLF(LC-ACLF)组78例和B组：慢性乙型肝炎ACLF(CHB-ACLF)组261例。339例患者72个月累计发生肝硬化失代偿或慢加急性肝衰竭、HCC等临床终点事件193例；其中累计肝硬化失代偿139例，再次发生ACLF18例，HCC 36例。193例中15例因肝硬化失代偿、再次发生ACLF或HCC死亡。CHB-ACLF患者恢复后肝硬化形成的中位时间12.5个月，至肝硬化失代偿的中位时间23个月，至HCC发生的中位时间是43个月；而HBC-ACLF患者至肝硬化失代偿及HCC发生的中位时间分别是7个月、14个月，显著短于CHB-ACLF患者，Mann-Whitney U检验显示，P=0.009、0.040，差异有统计学意义(表1)。

2.2 慢加急性肝衰竭恢复患者病情进展的危险因素

2.2.1 慢加急性肝衰竭恢复患者病情进展的危险因素单因素分析: 以患者因肝病死亡、肝硬化失代偿或ACLF、HCC等临床终点事件发生为病情进展标志，对病情进展与病情稳定患者首次发生ACLF住院时临床表现及基线实验室结果进行单因素分析，结果见表2。结果显示，反映肝脏储备及蛋白合成功能的血清白蛋白(ALB)、胆碱酯酶(CHE)以及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血小板计数(PLT)等，与肝硬化失代偿或ACLF、HCC等临床终点事件发生密切相关(P值均<0.05)。初始应用恩替卡韦片或拉米夫定片抗病毒治疗与临床终点事件发生未显示出明显相关(χ2=5.1654,P=0.0756)。但患者对抗病毒治疗的依从性差而自行停药或不规律服药造成的病毒学复发与抗病毒治疗中发生病毒变异与临床终点事件发生明显相关，χ2=4.264,P=0.0389。

2.2.2 慢加急性肝衰竭恢复患者病情进展危险因素Logistic模型回归分析：将肝衰竭患者预后因素(白蛋白≤28 g /L、胆碱酯酶≤2500 U/L、总胆固醇≤1.7 mmol /L、TG≤1.0 mmol /L、PLT < 90×109/L、HBV DNA变异与治疗依从性差自行停药病毒学复发)以及年龄、性别等纳入Logistic回归模型。结果发现，患者年龄、起病前有无肝硬化基础以及HBV DNA变异和患者抗病毒治疗的依从性造成病毒学复发是影响乙型肝炎肝衰竭患者长期预后的独立危险因素，OR分别为1.035、2.462、0.510(表3)。

2.2.3 肝硬化失代偿、ACLF及HCC的发生累积危险Kaplan-Meier分析: 根据 Logistic回归模型，进一步根据首次发生ACLF入院时乙肝肝硬化ACLF(HBC-ACLF)组和慢性乙型肝炎ACLF(CHB-ACLF)两组患者不良预后发生是否不同，应用Kaplan-Meier 绘制6年累积危险函数曲线，采用Log Rank (Mantel-Cox)检验，结果显示入院时乙肝肝硬化ACLF患者不良预后发生累积危险显著高于慢性乙型肝炎ACLF患者，χ2=21.603、4.423,P=0.000、P=0.035。

表2 病情进展的危险因素单因素分析

表3 慢加急性肝衰竭恢复患者病情进展的危险因素Logistic回归分析

3 讨论

慢加急性肝衰竭的恢复和治愈是一个漫长而复杂的过程，目前针对ACLF恢复患者后续自然病程进展及长期生存状况等尚缺乏研究。既往研究显示部分临床治愈的重型肝炎患者(肝功能正常)肝穿组织学发现仍然存在明显的炎症活动和纤维化[11]。本研究结果显示，HBV-ACLF自发恢复患者随访6年，其不良预后发生率56.9%，其中在慢性乙型肝炎基础上发生慢加急性肝衰竭患者自发恢复后其不良事件发生率为52.9%，肝硬化形成的中位时间12.5个月，进展至肝硬化失代偿的中位时间23个月，至HCC发生的中位时间是43个月；而在乙肝肝硬化基础上发生慢加急性肝衰竭患者自发恢复后其不良事件发生率为70.5%，进展为肝硬化失代偿或HCC发生的中位时间分别是7个月、14个月，显著短于CHB-ACLF患者，P=0.009、0.040，差异有统计学意义，提示部分慢加急性肝衰竭患者虽经积极保肝、抗病毒治疗，其病情仍继续进展，病情恢复不等于治愈。应加强对乙肝肝硬化基础上发生慢加急性肝衰竭患者的长期随访及规范诊治。

血清ALB、CHE以及TC等是反映HBV-ACLF患者肝脏储备功能的临床指标，与HBV-ACLF患者预后密切相关[3]。臧红等[4]研究结果显示，患者年龄、起病前有无肝硬化基础等指标对评估慢加急性肝衰竭预后有统计学意义。ALB、CHE以及TC等反映肝脏储备及蛋白合成功能，也在一定程度上反映肝脏纤维化程度。本研究以患者因肝病死亡、肝硬化失代偿或ACLF、HCC等临床终点事件发生为病情进展标志，对病情进展与病情稳定患者首次发生ACLF住院时临床表现及基线实验室结果进行单因素分析，结果显示血清ALB、CHE以及TC、TG、PLT等，与肝硬化失代偿或ACLF、HCC等临床终点事件发生密切相关(P值均<0.05)。恩替卡韦片、拉米夫定片等抗病毒治疗与临床终点事件发生未显示出明显差异(χ2=5.1654,P=0.0756)，但患者对抗病毒治疗的依从性差造成病毒学复发及抗病毒治疗中发生病毒变异与临床终点事件发生明显相关(χ2=4.264,P=0.039)。多因素Logistic回归分析结果发现，患者年龄、起病前有无肝硬化基础以及患者对抗病毒治疗的依从性和抗病毒治疗中发生病毒变异是影响乙型肝炎肝衰竭患者长期预后的独立危险因素，OR分别为1.035、2.462、0.510。肝硬化失代偿、ACLF及HCC的发生累积危险Kaplan-Meier分析，结果进一步表明入院时在乙肝肝硬化基础上发生慢加急性肝衰竭患者不良事件发生累积危险显著高于在慢性乙肝基础上发生慢加急性肝衰竭患者(χ2=21.603、4.423,P=0.000、0.035)。提示对起病前肝脏储备功能降低、肝纤维化明显特别是有肝硬化基础的慢加急性肝衰竭患者应当密切随访，同时加强对HBV-ACLF患者抗病毒治疗中病毒变异的监测、提高患者治疗的依从性，对改善HBV-ACLF患者长期预后极为重要。本研究是一个非干预性临床单中心回顾性研究，统计结果可能存在一定的偏倚，尚需进一步完善。

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(本文编辑：陈培莉)

Long-term outcomes and prognostic risk factors in patients recovered from hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure

ZangHong,XiaoLong,LiuWanshu,LiuHongling,ZhuBing,YouShaoli,XinShaojie

LiverTransplantationCenter,No.302HospitalofPLA，Beijing100039,China(ZangH,LiuZW,LiuHL);LiverFailureTreatmentandResearchCenter,No.302HospitalofthePeople′sLiberationArmy(PLA),Beijing100039,China(XiaoL,LiuWS,ZhuB,YouSL)

ZangHongandXiaoLongcontributedequallytothearticle

XinShaojie,Email:xinshaojie302@163.com

Objective To study the long-term prognosis of the convalescent patients with hepatitis B virus (HBV) associated acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF). Methods A 72-month follow-up study of HBV-ACLF recovery patients recruited between January 2005 and December 2009 was performed in our hospital. According to the results of imaging examination at the first visit, the enrolled patients were divided into two groups, the liver cirrhosis ACLF (Lc-ACLF) group and chronic hepatitis B related ACLF (CHB-ACLF) group. In both groups, the occurrence of cirrhosis, decompensated cirrhosis or ACLF and hepatocellular carcinoma (HCC) were observed. Results The media time of cirrhosis formation, decompensated cirrhosis and HCC occurrence in CHB-ACLF group were 12.5, 23 and 43 months, respectively. However, the median time of LC-ACLF patients developing to decompensated cirrhosis and HCC were 7 and 14 months, which was significantly shorter than that in CHB-ACLF group (P=0.009, 0.040, with statistical significance). Furthermore, the blood chemical parameters including serum albumin (ALB), cholinesterase (CHE) and total cholesterol (TC), triglyceride (TG), as well as platelet count (PLT), the anti-viral treatment compliance and the virus mutation were significantly related to the clinical endpoint events, respectively (P<0.05). Moreover, results from the logistic regression model demonstrated that the patient age, with or without liver cirrhosis, HBV mutation and the anti-viral treatment compliance were the independent risk factors for the long-term prognosis of patients with hepatitis B associated liver failure (OR=1.035, 0.510, 2.462, respectively.P< 0.05). The cumulative risk of Lc-ACLF patients progressed to decompensate cirrhosis, acute-on-chronic liver failure or HCC was significantly higher than that of CHB-ACLF patients (χ2=21.603, 4.423,P=0.000,0.035, respectively). ConclusionsConsidering the importance of patients with or without liver cirrhosis, HBV mutation and the anti-viral treatment compliance in the long-term prognosis of HBV-ACLF patients, it is necessary and important to monitor the virus mutation and anti-viral treatment compliance of HBV- ACLF patients during antiviral therapy and those processes would benefit the improvement of long term prognosis of the patients with ACLF.

Hepatitis B virus; Acute-on-chronic liver failure; Prognosis, Risk factors

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.02.012

国家“十二五”科技重大专项(2012ZX10002004-005)；国家“十三五”科技重大专项(2016ZX10002008-003)；军队“十二五”重点课题(BWS11J075)

肝炎病毒, 乙型；慢加急性肝衰竭；预后，危险因素

2016-07-16)

>通信作者：辛绍杰，Email: xinshaojie302@163.com