肾移植患儿术后应用糖皮质激素治疗研究现状

2017-05-15刘贝妮石鑫淼钟旭辉

中国循证儿科杂志 2017年2期

刘贝妮石鑫淼钟旭辉丁洁

·综述·

刘贝妮石鑫淼钟旭辉丁洁

糖皮质激素是肾移植患儿术后传统免疫抑制方案的核心药物。但是，长期应用糖皮质激素会导致诸多不良反应，包括库欣面容、高血压、高脂血症、类固醇糖尿病、感染、生长发育障碍、骨质疏松和移植后淋巴细胞增殖性疾病等[1]。其中，生长发育迟缓和身材矮小尤其值得关注。此外，高血压、高脂血症和类固醇糖尿病等均可增加心血管疾病风险，甚至导致移植失败[2]。因此，众多研究者开始致力于改进肾移植术后免疫抑制方案，探讨术后减少甚至无激素方案的安全性和有效性。

对成人肾移植患者，2009年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发表的《肾移植受者的诊治指南》中建议，对低风险患者在采取免疫诱导治疗后，可以在1周之内停止应用糖皮质激素(GRADE证据分级推荐2B)；但如果肾移植术后应用糖皮质激素超过1周，则建议继续应用糖皮质激素(GRADE证据分级推荐2C)。但是对肾移植患儿，何时停用激素以及是否采用无激素的免疫抑制方案尚无定论。

近些年来，国内外学者在肾移植患儿术后免疫抑制方案中对激素的应用提出不同建议。早期激素撤离：术后7 d内停止应用糖皮质激素；无激素：在手术前后均不应用糖皮质激素；晚期激素撤离：术后超过3个月停止应用糖皮质激素。既往观点认为，糖皮质激素的撤离可能导致术后活检证实的急性排斥反应(BPAR)发生率增加和移植肾存活率下降。但是，随着新型免疫抑制剂的出现，在肾移植患儿术后减少激素使用甚至完全不使用激素似乎成为可能。2015年，Nehus等[3]对124个移植中心2000至2012年共9 494例肾移植患儿的数据进行回顾性分析，结果显示：2000年糖皮质激素撤离方案的应用率为5.1%，2008年增长至38.5%后保持稳定；2008至2012年117所移植中心中采用糖皮质激素撤离方案<10%的中心46所，～40%的24所，>40%的47所。本文将就肾移植患儿术后不同免疫抑制方案中应用激素的研究进展予以综述。

1 免疫抑制方案及评价指标

按照糖皮质激素撤离时间、是否应用和所选用的免疫抑制剂分类，目前肾移植患儿术后免疫抑制方案包括：①早期激素撤离/无激素+IL-2受体抗体+钙调神经素抑制剂(CNI)+吗替麦考酚酯(MMF)；②早期激素撤离/无激素+抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)+CNI+MMF；③早期激素撤离/无激素+抗CD-52抗体(ALA)+CNI+MMF；④晚期激素撤离+无抗体/IL-2受体抗体/ATG+CNI+MMF；⑤糖皮质激素撤离/无激素+m-TOR抑制剂(Mammalian target of Rapamycin inhibitor)。其中，IL-2受体抗体包括巴利昔单抗和达利珠单抗，CNI包括环孢素A(CsA)和他克莫司(TAC)。m-TOR抑制剂包括依维莫司(EVR)和西罗莫司(SRL)。本文对不同治疗方案的安全性主要通过急性排斥反应发生率、肾小球滤过率(GFR)、患儿生存率和移植生存率评价。肾移植术后排斥反应主要分为超急性排斥反应(Hyperacute Rejection)、加速性排斥反应(Accelerated Rejection)、急性排斥反应(Acute Rejection)和慢性排斥反应(Chronic Rejection)。不同类型排斥反应主要通过病理进行区分。根据临床表现，急性排斥反应分为临床急性排斥反应和亚临床急性排斥反应(Subclinical Rejection)，而通过病理可以诊断的急性排斥反应称为BPAR；根据起病时间，术后12个月内起病为早期急性排斥反应(Early Acute Rejection)，术后12个月后为晚期急性排斥反应(Late Acute Rejection)。不同文献通过不同方式计算GFR,包括肌酐清除率及Schwartz公式。

1.1 早期激素撤离/无激素+IL-2受体抗体+CNI+MMF方案相关研究比较了早期激素撤离/无激素(试验组)与常规剂量糖皮质激素(对照组)2种方案，均在诱导阶段应用IL-2受体抗体、维持阶段应用CNI+MMF，认为早期激素撤离/无激素联合应用IL-2受体抗体、CNI和MMF是比较安全的。

2015年Webb等[4]和Grenda等[5]的RCT对200例肾移植患儿随访1年，试验组予早期激素撤离，诱导阶段应用达利珠单抗，维持阶段应用TAC和MMF(对照组应用TAC、MMF和糖皮质激素)，结果试验组和对照组中分别有5例和2例出现BPAR，随访2年试验组和对照组分别有2例出现排斥反应，BPAR和随访2年排斥反应差异均无统计学意义；术后2年2组患儿GFR差异亦无统计学意义。2011年Delucchi等[6]对96例肾移植患儿应用与Webb[4,5]相同的免疫抑制方案，随访5年的前瞻性队列研究显示，试验组和对照组的BPAR发生率分别是11%和17.5 %(P>0.05)。2012年Sarwal等[7，8]的RCT对130例肾移植患儿随访3年，试验组予无激素方案，诱导阶段应用达利珠单抗，维持阶段应用TAC和MMF(对照组应用达利珠单抗、TAC、MMF和糖皮质激素)，结果BPAR发生率和GFR在试验组和对照组差异均无统计学意义；试验组肾功能延迟恢复的发生率稍高于对照组，但差异无统计学意义(6.7%vs1.4%；P=0.18)。2013年Gulati等[9]对6例亚洲肾移植患儿进行了回顾性队列研究，试验组予早期激素撤离，诱导阶段应用IL-2受体抗体(具体不详)，维持阶段应用TAC和MMF(对照组应用相同的IL-2受体抗体、TAC、MMF和糖皮质激素)，结果显示3例试验组患儿术后GFR高于3例对照组患儿，尽管病例数少，但提示该方案在亚洲肾移植患儿可能是安全的。

然而，2008年Valenzuela等[10]的前瞻性队列研究对23例患儿随访了6个月，试验组予早期激素撤离，诱导阶段应用巴利昔单抗，维持阶段应用TAC和MMF(对照组应用巴利昔单抗、糖皮质激素、CsA和硫唑嘌呤)，试验组GFR(mL·min-1·1.73 m-2)低于对照组(73.3vs97.9，P<0.05)，与术后短期内糖皮质激素可以轻度增加GFR有关。

此外，早期激素撤离/无激素联合应用IL-2受体抗体、CNI和MMF方案也不会增加移植肾亚临床炎症(Subclinical inflammation)的风险。2012年Naesens等[11]的前瞻性队列研究对60例肾移植患儿使用无激素方案，对70例肾移植患儿在术后6个月停用糖皮质激素，诱导阶段均应用达利珠单抗、维持阶段均应用TAC和MMF，随访2年 60例肾移植患儿的BPAR发生率、抗体介导的排斥反应发生率和移植肾亚临床炎症的风险与对照组相比均无显著升高。

1.2 早期激素撤离/无激素+ATG+CNI+MMF 已有研究比较了试验组(早期激素撤离/无激素)与对照组(常规剂量糖皮质激素)2种方案，均在诱导阶段应用ATG、维持阶段应用CNI+MMF，认为早期激素撤离联合应用ATG、CNI和MMF是比较安全的。由于关于无激素联合应用ATG、CNI和MMF方案的研究数量较少，因此该方案的安全性有待进一步探索。

2014年Warejko等[12]的回顾性队列研究包括44例应用早期激素撤离、诱导阶段应用ATG、维持阶段应用TAC和MMF方案的肾移植患儿，其中术后6个月3例出现BPAR，术后5年5例出现BPAR，BPAR发生率、5年生存率和移植肾存活率与北美儿童肾脏移植协作研究(NAPRTCS)的数据[13]接近(肾移植术后5年活体供体患儿生存率为86.50%，尸体供体患儿生存率为83.24%；肾移植术后5年活体供体移植物存活率为84.3%，尸体供体移植物存活率为78.0%)。2012年Chavers等[14]的回顾性研究中，试验组74例肾移植患儿予早期激素撤离、诱导阶段应用ATG、维持阶段应用CsA和MMF，对照组69例患儿应用ATG或Thymoglobulin、糖皮质激素和AZA，2组术后3年BPAR发生率、患儿生存率和移植肾存活率差异均无统计学意义。此外，试验组和对照组3年后肾脏病复发率分别为16%和28%(P>0.05)。2013年Kim等[15]的回顾性队列研究包括36例早期激素撤离、诱导阶段应用ATG、维持阶段应用TAC和MMF方案的患儿，术后1年BPAR发生率2.7%，术后5年GFR为(60.9 ±14.5)mL·min-1·1.73 m-2；术后1年内非洲裔美国肾移植术后患儿的GFR下降28%(P=0.04)，>12岁的患儿GFR下降15.5%(P=0.05)，而GFR与年龄、性别、种族、供体和肾移植次数无关。

关于无激素联合应用ATG、CNI和MMF方案的研究数量较少[16～18]。2014年Chavers等[17]的回顾性队列研究包括106例应用无激素方案、诱导阶段应用ATG、维持阶段应用CNI(77/106应用CsA、29/106应用TAC)和MMF的患儿，术后2组的BPAR发生率、患儿生存率和移植肾存活率差异均无统计学意义。

1.3 早期激素撤离/无激素+ALA+CNI+MMF ALA主要消耗人体血液中和淋巴结中的CD52+细胞，CD52+在T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞表面均有表达，而T细胞是被消耗的主体；ALA与CD52受体结合后，主要通过补体途径和抗体介导的细胞毒性攻击人体内淋巴细胞[19]。据2010年美国国家器官获取和移植网络/移植受者科学登记处(OPTN/SRTR)年度报告，在免疫诱导阶段，44.2%的患儿应用ATG，28.3%的患儿应用IL-2受体抗体，而仅有10.9%的患儿应用ALA。

已有研究显示在诱导阶段使用ALA是安全的。2013年Sung等[20]的回顾性队列研究包括25例早期激素撤离、诱导阶段应用ALA、维持阶段应用多种类型免疫抑制方案的患儿，肾移植手术1年内早期BPAR发生率12%，手术1年后晚期BPAR发生率16%，80%患儿可持续维持激素撤离，术后1年GFR为(104.4±25)mL·min-1·1.73 m-2。2014年Supe-Markovina等[21]的回顾性队列研究包括25例应用糖皮质激素2 d后撤离、诱导阶段应用ALA、维持阶段应用TAC和MMF的患儿，其中3/21例患儿发生BPAR，术后3年GFR为(59.90±15.27)mL·min-1·1.73 m-2。2008年Tan等[22]的回顾性队列研究包括42例仅在术中应用2次糖皮质激素、诱导阶段应用ALA、维持阶段应用TAC的患儿，术后4年患儿与移植肾存活率分别为93.5%和85.4%，与NAPRTCS的数据[13]接近(肾移植术后3年活体供体移植物存活率为91.5%，尸体供体移植物存活率为84.1%)。此外，相关研究认为，应用ALA后不但可以降低BPAR发生率，维持患儿良好的肾功能，同时可以减少应用CNI类药物，并应用SRL替代[23]。

然而，也有研究认为ALA不安全。2005年Bartosh等[24]的病例报告包括4例高风险患儿。例1，10岁，原发病为肾髓质囊性病，有2次肾移植史，均因BPAR移植肾失功，此次在诱导阶段应用ALA、维持阶段应用糖皮质激素、TAC和MMF，术后1年未发生BPAR；例2，20个月，原发病为H因子相关的溶血尿毒综合征，接受尸体供肾(6个HLA位点均不匹配)，在诱导阶段应用ALA、维持阶段应用糖皮质激素和MMF，术后21 d出现了严重排斥反应(移植肾脏病理C4d阳性)；例3，15岁，原发病为激素耐药局灶节段肾小球硬化(FSGS)，在诱导阶段应用ALA、维持阶段应用糖皮质激素、CsA和MMF，移植后FSGS很快复发，并在术后35 d出现排斥反应(移植肾脏病理C4d阳性)；例4，16岁，原发病为后尿道瓣膜，有1次肾移植史，因慢性排斥反应丧失移植肾，此次应用早期激素撤离、在诱导阶段应用ALA、维持阶段应用TAC和MMF，术后105 d出现BPAR(移植肾病理分级为Banff ⅡB、C4d阴性)。2013年Kaabak等[25]回顾性队列研究，101例在诱导阶段予ALA诱导、在维持阶段予多种类型的免疫抑制方案的肾移植患儿，其中84%的患儿由于肾功能良好在术后5 d停止应用糖皮质激素；随访显示术后1、2和3年的BPAR发生率分别为26%、35%和35%；术后3年的患儿生存率和移植肾存活率分别为(93.0±2.1)%和(89.1±3.6)%；术后3年GFR为(82.8±30.5)mL·min-1·1.73 m-2。与NAPRTCS数据[13]相比，尽管移植肾存活率有可比性，但患儿生存率更低，术后1年急性排斥反应发生率显著增高。

总之，部分研究尝试对肾移植患儿给予早期激素撤离/无激素、同时在诱导阶段应用ALA、维持阶段应用CNI和MMF，BPAR发生率在不同研究之间差异很大。因此，虽然成人指南对有高排斥风险的肾移植受者，建议应用抗淋巴细胞制剂，但是在患儿群体中，应用ALA能否避免BPAR的发生并不确定且没有相关RCT研究，因此ALA的应用需要更多的研究证实。

1.4 晚期激素撤离+无抗体/IL-2受体抗体/ATG+CNI+MMF 在20世纪初，当研究者最初探索是否可以对肾移植患儿术后撤离糖皮质激素时，许多研究采用的是晚期激素撤离方案。相关研究比较了试验组晚期激素撤离与对照组(常规剂量糖皮质激素)2种方案，认为晚期激素撤离后在诱导阶段不应用抗体、维持阶段应用CNI和MMF是比较安全的，而在诱导阶段应用抗体(包括IL-2受体抗体和ATG)、维持阶段应用CNI和MMF的安全性和必要性需要更多的研究证实。

2010年Höcker等[26,27]的RCT研究对42例低免疫风险或普通免疫风险的患儿随访2年，试验组予晚期激素撤离，诱导阶段不应用抗体，维持阶段应用CsA和MMF(对照组应用糖皮质激素、CsA和MMF)，结果术后2年2组生存率和移植肾存活率均为100%；BPAR发生率在试验组和对照组分别为4%和11%(P>0.05)；术后27个月，2组肾功能差异无统计学意义。2000年Chakrabarti等[28]的回顾性队列研究包括74例在诱导阶段不应用抗体、在维持阶段予以TAC为基础的多种类型的免疫抑制方案，其中56例术后肾功能良好的患儿行晚期激素撤离，18例患儿由于各种原因之后恢复应用糖皮质激素，16例患儿持续应用糖皮质激素。通过时间依赖性Cox回归分析发现，晚期激素撤离组的患儿发生移植失败的风险是持续应用糖皮质激素组的0.178倍，且56例患儿的肾功能稳定保持良好。术后5年3组BPAR发生率分别为39%、77%和100%。2001年Klaus等[29]的回顾性队列研究包括10例晚期激素撤离、诱导阶段不应用抗体、维持阶段予以CsA为基础的多种类型免疫抑制方案，发现4例患儿出现晚期排斥反应。

从整体而言，选择低免疫风险患儿，诱导阶段不应用抗体，若肾功能保持良好，晚期激素撤离的短期/中期结局令人满意。但是对于撤离后重新应用糖皮质激素的患儿，发生BPAR的概率会增加。晚期激素撤离后在诱导阶段不应用抗体、维持阶段应用CNI和MMF是比较安全的。

2005年Montini等[30]的前瞻性队列研究包括52例晚期激素撤离、诱导阶段应用巴利昔单抗、维持阶段应用TAC和MMF的患儿，结果术后1年7例患儿出现9例次BPAR；术后1年GFR为(60.9 ±15.5)mL·min-1·1.73 m-2，比NAPRTCS的数据[13]低(根据供体类型及受体年龄区分，其中受体年龄>12岁的患儿术后1年平均肌酐清除率较其他年龄组低，约为70 mL·min-1·1.73 m-2)。2009年Ferraris等[31]的前瞻性队列研究对30例患儿(试验组16例，青春期前16例；对照组14例，青春期前7例)随访2年，试验组予晚期激素撤离、诱导阶段应用达利珠单抗、维持阶段应用TAC和MMF(对照组应用达利珠单抗、糖皮质激素、TAC和MMF)，结果术后1年试验组2/9(22%)例青春期前患儿出现BPAR，而对照组青春期前患儿BPAR发生率为0。2012年Klare等[32]的回顾性队列研究包括74例应用晚期激素撤离、诱导阶段应用ATG或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、维持阶段应用多种免疫抑制方案，发现术后18个月35%的患儿出现BPAR，7例患儿出现晚期排斥反应。这些研究认为晚期激素撤离后在诱导阶段应用抗体(包括IL-2受体抗体和ATG)、维持阶段应用CNI和MMF的安全性需要更多的研究证实。

1.5 撤离糖皮质激素+EVR/SRL EVR或SRL常常作为肾移植术后维持免疫方案效果不佳时的替换药物，患儿出现间质纤维化和(或)慢性移植肾小管萎缩(IF/TA)后，将MMF调整至EVR或SRL合并低剂量CsA可以使GFR改善[33～35]。此外，因为CNI类药物可能导致慢性移植肾功能不全，在成人的研究中已经发现，肾移植术后通过应用EVR或SRL可以逐渐降低CsA的剂量，在减少CNI的肾毒性作用同时不影响整体的安全性[41]。因此，越来越多的研究开始评估停用激素后使用EVR或SRL的安全性和有效性。

2010年Benfield等[37]的RCT研究对274例患儿在肾移植术后诱导阶段应用巴利昔单抗，在维持阶段应用SRL和低剂量CsA，术后6个月将132例患儿随机分成2组，试验组从术后6个月停用糖皮质激素，而对照组则继续应用糖皮质激素。分组后随访1年，试验组和对照组BPAR发生率分别为5.5%和15.3%(P>0.05)。分组后随访3年，试验组和对照组移植肾存活率分别为98.6%和84.5%(P=0.002)。2014年Ferraresso等[38]的前瞻性队列研究中37例肾移植患儿应用晚期激素撤离、诱导阶段应用巴利昔单抗、维持阶段先应用CsA和MMF，术后3周开始应用EVR的同时降低CsA剂量并停止应用MMF，术后2年患儿生存率及移植肾存活率均为100%，术后3年平均血清肌酐(0.77±0.4)mg·dL-1。2015年Brunkhorst等[39]的回顾性队列研究对试验组35例患儿在诱导阶段应用巴利昔单抗，维持阶段应用糖皮质激素、CsA和EVR，对照组70例患儿在维持阶段应用糖皮质激素、CNI和MMF。试验组29/35(83%)例患儿在术后(10±2)个月时撤离糖皮质激素(其余患儿由于发生BPAR，继续应用糖皮质激素)，而对照组27/70(39%)例患儿在术后(17±15)个月时撤离糖皮质激素(P=0.01)。术后4年，试验组和对照组的BPAR发生率分别为46%和71%(P=0.02)。这些研究均提示，晚期激素撤离后应用以EVR或SRL为基础的免疫抑制方案，可以使患儿在减少应用糖皮质激素的同时减少CNI的应用，并且是安全的。

早期激素撤离后应用以EVR或SRL为基础的免疫抑制方案同样安全。2010年Iorember等[40]的回顾性队列研究对试验组22例患儿予早期激素撤离、诱导阶段应用ATG、维持阶段应用SRL和CsA，对照组22例患儿予常规应用糖皮质激素、诱导阶段应用巴利昔单抗、维持阶段应用CsA和MMF，发现术后1年试验组和对照组分别有3例和5例患儿发生细胞介导BPAR(P=0.39)，两组肾功能无差异。

EVR和SRL应用在儿童中存在严重的不良反应。相关研究提示，它们通过影响生长因子通路以及生长板软骨细胞的增殖，影响长期的纵向骨质发育和伤口的愈合；还可以增加贫血、血脂紊乱等风险。2010年Benfield等[41]的RCT中，虽然试验组身高增长速度更快，但两组的平均身高Z评分差异无统计学意义。2011年González[36]的回顾性队列研究对64例患儿在维持阶段持续应用糖皮质激素，试验组同时应用SRL，对照组同时应用TAC+MMF，发现术后2年对照组身高增长和速度均明显高于试验组。2013年Billing等[42]的前瞻性巢式对照研究对28例患儿随访2年，试验组予晚期激素撤离、诱导阶段应用巴利昔单抗、维持阶段应用CsA和EVR，对照组予晚期激素撤离、诱导阶段不应用抗体、维持阶段应用CNI和MMF，试验组和对照组的身高增长无差异，且术后1年EVR与身高标准差负相关。此外，2015年Brunkhorst等[39]的研究发现，应用EVR的患儿，其总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯水平均比对照组高，而血红蛋白浓度更低。

因此，撤离糖皮质激素联合应用EVR或SRL是比较安全的。但是EVR或SRL会带来许多不良反应，尤其会影响纵向骨骼的发育，这使得EVR或SRL在肾移植患儿中的应用受到限制。

2 早期激素撤离、无激素或者晚期激素撤离能否改善患儿的生长发育？

除了慢性肾脏疾病(CKD)本身可以导致生长发育障碍外，术后糖皮质激素的长时间、大剂量应用同样会影响患儿的成年后身高。因此，早期激素撤离、无激素和晚期激素撤离这3个方案是否能够改善患儿的生长发育，是诸多研究关注的焦点。

2.1 早期激素撤离/无激素相关研究比较了试验组早期激素撤离/无激素和对照组(常规剂量糖皮质激素)的效果显示，试验组方案可显著改善青春期前患儿的生长发育，但对青春期患儿是否具有影响需要更多的研究证实。

2011年Delucchi等[6]的前瞻性队列研究对1～16岁的96例患儿随访5年，试验组早期激素撤离，2组身高增长差异有统计学意义(P=0.02)。2013年Mericq等[43]的RCT研究对1～16岁的30例患儿随访1年，试验组早期激素撤离，试验组患儿身高增长高于对照组(对照组应用巴利昔单抗、TAC、MMF和糖皮质激素)，身高增长速度也增快。2014年Warejko等[12]的回顾性队列研究对13～19岁的44例患儿早期激素撤离，发现大多数患儿在术后5年身高稳定增长，与年龄无关。2016年Weaver等[44]的回顾性队列研究对试验组<21岁的70例患儿予无激素方案，发现术后6月试验组和对照组的身高Z评分分别为-1.1±0.44和-0.41±0.59(P=0.023)，并且生长发育的改善在术后6个月内最显著。其他研究也得到了类似的结果[45,46]。

然而，2008年Valenzuela等[10]的前瞻性队列研究对的1～15岁的23例患儿随访6个月，试验组早期激素撤离，结果两组身高/年龄Z评分无差异。2009年Li等[47]的回顾性队列研究对试验组129例患儿予无激素方案，发现在年龄<6岁的患儿中，身高增长最快且最明显，在6～12岁的患儿中试验组与对照组的身高增长差异有统计学意义，而在﹥12岁的患儿中试验组和对照组的身高增长无差异。2012年Sarwal等[7,8]的RCT对0～21岁的130例患儿随访3年，试验组予激素方案，生长发育改善仅仅出现在学龄前期患儿中。2015年Webb等[4]和Grenda等[5]的RCT研究对2～18岁的200例患儿随访2年，试验组早期激素撤离。虽然在术后1年试验组生长发育较对照组有明显的改善，但是术后2年两组身高增长无差异，术后2年生长发育的改善仅仅出现在青春期前的患儿中。2014年Wittenhagen等[48]的回顾性队列研究中<15岁的65例患儿予无激素方案，多元回归分析发现，年龄与身高增长呈反比，即年龄越小，身高增长越明显。类似的结果在其他研究中得到证实[12]。

2.2 晚期激素撤离已有研究比较了试验组晚期激素撤离和对照组应用常规剂量糖皮质激素的效果。仅有2篇RCT[31,32,42]提示晚期激素撤离方案可以改善患儿生长发育，其他研究并未显示2组患儿在生长发育方面存在差异。因此，晚期激素撤离后在改善生长发育方面的有效性有待证实。

2010年Höcker等[26,27]的RCT，对0～18岁的42例患儿随访2年，结果试验组和对照组平均身高标准差分别为(0.6 ±0.1)SDS和(-0.2 ±0.1) SDS(P<0.011)。2010年Benfield等[37]的RCT对0～20岁的132例患儿随访1年，虽然两组平均身高差异无统计学意义，但试验组生长速度较对照组更快。

2007年Laube等[49]的回顾性队列研究发现4.5～18.5岁的30例肾移植患儿，其术后1年的身高发育和身体质量指数均无改善。2006年Hamiwka等[50]的回顾性队列研究发现术后3年生长发育的改善仅仅出现在6～13岁的患儿中，而0～5岁和13～17岁的患儿身高无变化。2000年Ellis等[51]的回顾性队列研究发现，术后1年生长发育的改善出现在0～15岁和13～16岁的患儿中，6～12岁的患儿身高却无变化。

3 早期激素撤离、无激素或者晚期激素撤离能否预防代谢相关疾病？

由于糖皮质激素的长期应用可能导致患儿出现肥胖、高血压、高血脂和高血糖等代谢异常，从而增加病死率，因此停止/减少应用糖皮质激素是否可以改善代谢相关疾病也是关注焦点之一。

3.1 早期激素撤离/无激素相关研究比较了试验组早期激素撤离/无激素方案和对照组(常规剂量糖皮质激素)的效果。认为早期激素撤离/无激素方案可以在不同的方面部分改善代谢疾病，而且患儿年龄越小，这种改善越明显。

2013年Mericq等[43]的RCT对1～16岁的30例患儿随访1年，试验组(予早期激素撤离)与对照组(巴利昔单抗、TAC、MMF和糖皮质激素)相比，总胆固醇更低、高密度脂蛋白更高，而血糖与对照组差异无统计学意义。当以青春期前患儿为研究对象时，除了上述结果之外，试验组的血糖、低密度脂蛋白、甘油三酯及身体质量指数均更低。2012年Sarwal等[7,8]的RCT研究对0～21岁的130例患儿随访3年，试验组予完全撤离糖皮质激素，结果试验组的收缩压和总胆固醇明显下降，而BMI和甘油三酯与对照组差异无统计学意义。然而，2015年Webb等[4]和Grenda等[5]的RCT研究对2～18岁的200例患儿随访2年，试验组(早期激素撤离)与对照组血压、血脂和BMI均差异无统计学意义。

2016年Weaver等[44]的回顾性队列研究对试验组<21岁的70例患儿予无激素方案，术后2年左心室质量指数试验组低于对照组(33.6±10.6)vs(43.4±12.8)，P=0.011)。术后2年试验组中35%的患儿发生左心衰，而对照组为48%(P=0.012)。

代谢相关疾病的发生与人群的选择密切相关。2010年Foster等[52]对4 326例患儿进行回顾性研究，发现6～12岁行肾移植手术的患儿、在更偏远地区行肾移植的患儿、女性、黑色人种、西班牙裔和较低基线BMI的患儿更容易在术后2年出现肥胖症。

3.2 晚期激素撤离 2010年Höcker等[26,27]的RCT研究对0～18岁的42例患儿随访2年，结果试验组代谢相关疾病改善明显。试验组的血压、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖和糖化血红蛋白A1C均下降。其他研究[30,50,53]也得到了相同的结论。然而，2010年Benfield等[37]的RCT研究对0～20岁的132例患儿随访1年，结果术后2年试验组和对照组在血压、总胆固醇、总甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白均差异无统计学意义。

4 小结

近年来研究表明，在肾移植患儿中开展术后早期激素撤离/无激素方案，同时在诱导阶段使用IL-2受体抗体或ATG、维持阶段应用CNI和MMF，与传统免疫抑制方案相比，在BPAR发生率、移植肾功能和移植肾存活率等方面均差异无统计学意义；诱导阶段应用ALA的安全性尚不确定，需要更多的研究证实。此外，术后晚期激素撤离，诱导阶段不应用抗体比较安全；而应用抗体之后安全性降低的研究结果可能与缺少RCT研究有关。肾移植术后撤离糖皮质激素后在维持阶段应用EVR或SRL，虽然安全性良好，但是有研究提示会影响患儿的生长发育。大多数研究倾向选择排斥反应低免疫风险的患儿，因此上述方案对排斥反应高免疫风险的患儿的安全性仍存争议。早期激素撤离/无激素可改善青春期前患儿的生长发育，并可从多方面改善代谢相关疾病，对年龄较大、青春期的肾移植患儿仍存争议。晚期激素撤离的有效性有待进一步研究。

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(本文编辑：张崇凡)