基于超高效液相色谱-质谱的代谢组学在肝脏疾病生物标志物发现中的作用

周 玄， 赖 泳,2

(1 大理大学药学与化学学院药理学教研室， 云南 大理 671000；2 云南省昆虫生物医药研发重点实验室， 云南 大理 671000)

基于超高效液相色谱-质谱的代谢组学在肝脏疾病生物标志物发现中的作用

周 玄1， 赖 泳1,2

(1 大理大学药学与化学学院药理学教研室， 云南 大理 671000；2 云南省昆虫生物医药研发重点实验室， 云南 大理 671000)

目前已有的肝脏疾病早期诊断的标志物往往敏感度和特异度较差，因此找到可应用于临床肝脏疾病早期诊断的﹑灵敏度和特异度高的生物标志物十分重要。新兴的代谢组学技术已获得广泛应用，有助于实现这一目标。对近年来基于超高效液相色谱-质谱的代谢组学在肝脏疾病生物标志物发现中的研究作一总结，并强调了其在肝病临床诊断﹑治疗及预后中的重要意义。

肝疾病； 代谢组学； 生物学标记； 超高效液相色谱-质谱； 综述

肝脏作为人体最重要的物质能量代谢器官，承担了体内大部分的代谢过程与生物转化作用。目前，肝脏疾病的诊断确认是基于组织学检查或临床与影像学检查的综合结果[1]，但这些方法往往是侵入性的并缺乏特异度和敏感度。因此，肝脏疾病的早期、非侵入性诊断是一项具有挑战性的任务。新技术和非侵入性诊断方法的使用能解决这些局限性并有助于肝脏疾病的早期诊断。代谢组学作为一个功能强大而又有前景的新技术，被用于生物系统中整体低分子量代谢产物的评估，其在生物标志物的发现中具有巨大的潜力[2]。

代谢组学是系统生物学的重要组成部分，是对生物系统内所有代谢产物的综合分析，可用于生理评价、疾病诊断和疾病预后等[3]。不同于传统生化方法——往往集中在单一代谢产物，代谢组学揭示的是脂类、氨基酸、有机酸等小分子的集合，并提供病理生理过程、药理学干预影响和代谢动力学的全面信息。代谢组学的研究依赖于核磁共振光谱、气相色谱/质谱联用(gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)、液相色谱/质谱联用等[4]各种高通量技术。然后利用多变量统计中的主成分分析、正交偏最小二乘判别分析和偏最小二乘判别分析进行模式识别，对所获得的质量数、保留时间与峰强度等数据进行统计分析和归类分析，从而获取相关的标志物。最近推出的超高效液相色谱-质谱(ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry,UPLC-MS)技术，由于其更高的色谱选择性、更好的峰值分辨率、更高的灵敏度与复杂混合物分离速度和低离子抑制[5]，特别适用于大规模的非靶向代谢组学研究。改进后的UPLC-MS，通过高分辨率和精确的质量测量，促进预期代谢产物的鉴定，从而提高了整体方法的有效性[6]。

本文就近年来基于UPLC-MS的代谢组学技术在肝脏疾病临床生物标志物发现中的研究进展作一概述，并强调其在临床诊断、预后及预测中的意义。

1 基于UPLC-MS的代谢组学在肝脏疾病生物标志物发现中的应用

肝脏疾病，已有的早期诊断标志物往往敏感度和特异度较差，如肝细胞癌(HCC)[7]。因此，重要的是找到能应用于临床早期诊断的、灵敏度和特异度高的生物标志物。新技术的使用如代谢组学有助于实现这一目标。图1为基于UPLC-MS的代谢组学用于肝脏疾病研究的一般流程和应用方向。

1.1 肝细胞癌(HCC) HCC不能及早诊断是患者生存率低的主要原因之一，敏感而特异的生物标志物的发现在HCC早期诊断中具有重要意义。代谢组学在肝癌生物标志物发现中的应用已有报道[8-9]，Huang等[10]基于UPLC-MS分析平台，对HCC患者的肿瘤组织、癌旁近端组织和远端非癌组织进行了非靶标代谢谱分析。结果显示，HCC患者的谷胱甘肽等抗氧化分子水平增高，炎症相关的多不饱和脂肪酸和磷脂酶A2等水平下降；同时还发现差异代谢物甜菜碱和丙酰肉碱能将HCC与慢性肝炎、肝硬化区分开来，且可用于辅助AFP对HCC的诊断。Zhang等[11]利用UPLC-四极杆飞行时间串联高分辨率质谱(UPLC quadrupole time-of-flight coupled with high-definition mass spectrometry，UPLC-QTOF/HDMS)来鉴定和测量HCC患者尿中甘氨胆酸(glycocholic acid，GCA)的代谢轮廓，发现HCC患者尿中GCA的表达上调。Chen等[12]采用UPLC-MS对HCC患者尿代谢组学进行了研究，发现HCC患者尿中次黄嘌呤、脯氨酸甜菜碱、乙酰肉碱、左旋肉碱等增加，而肉碱C9∶1、肉碱C10∶3、丁酰肉碱等减少。Qian等[13]采用UPLC-MS/MS研究了原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)、肝硬化和健康志愿者的血清样本，发现 PLC患者的雄激素(雄烯二酮、睾酮)降低而雌激素(雌酮、雌二醇、雌三醇)升高，(雌酮+雌二醇)/睾酮比值显著增加，这些代谢物将有助于PLC的早期诊断。Fitian等[14]基于GC/MS和UPLC-MS/MS两个平台，对HCC患者、丙型肝炎肝硬化患者和健康志愿者的血清进行了非靶向代谢组学研究，结果显示，HCC与12-羟基花生四烯酸(12-hydroxyeicosatetraenoic acid,12-HETE)、15-HETE、鞘氨醇、γ-谷氨酰基氧化应激相关的代谢物、黄嘌呤、甘氨酸、天冬氨酸和酰基肉碱的量增加密切相关，氨基酸生物合成异常、细胞更新调控、活性氧中和类花生酸代谢途径可能是HCC的标志。

1.2 肝硬化与慢性肝炎 在肝硬化早期，大多数患者并没有表现出特定的疾病症状，因此可能会延误诊断。引起肝硬化的最重要的因素是非酒精性脂肪性肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎以及饮酒。

Lian等[15]采用UPLC-QTOF/MS对正常对照组、酒精性肝硬化或乙型肝炎后肝硬化患者的血清进行了代谢组学分析，结果显示，肝硬化患者的血清溶血磷脂酰胆碱类(lysophosphatidylcholines,LPCs)(16∶0、18∶0、18∶2、18∶3、20∶3、20∶5)水平降低，胆汁酸[GCA和甘氨鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholic acid, GCDCA)]、次黄嘌呤和硬脂酰胺水平升高，这些均提示为肝硬化的常见生物标志物；油酸酰胺和肉豆蔻酰胺在酒精性肝硬化中增加，而在乙型肝炎肝硬化中降低，可作为两者间鉴别诊断的特异性标志物。另外，肝硬化患者的甘油磷酸脂类、甘油磷酰乙醇胺类、甘油磷酰胆碱类等减少，胆汁酸[牛磺鹅去氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid, TCDCA)、牛磺胆酸(taurocholic acid, TCA)、GCA、GCDCA等]和二羧酸(壬二酸、2-羟戊二酸等)升高，肝硬化的重要代谢途径是二脂肪酸代谢、胆汁酸代谢、肉碱代谢、纤维蛋白原肽裂解级联、血红蛋白分解和二肽代谢[14]。Wang等[16]应用GC-TOF/MS和UPLC-QTOF/MS对乙型肝炎肝硬化患者的尿液代谢组学进行研究，结果表明，肝硬化患者的GCA、牛磺熊胆酸(tauroursocholic acid, TUCA)、甘氨熊去氧胆酸(glycoursodeoxycholic acid , GUDCA)、结合胆汁酸等显著增加，α-羟基马尿酸盐和马尿酸盐等显著增加，结合胆汁酸可以作为肝硬化肝功能损伤的指标；α-羟基马尿酸盐、酪氨酸-甜菜黄素、3-羟基异戊酸、刀豆氨酸琥珀酸、雌酮和GUDCA在不同Child-Pugh分级肝硬化中显著改变，提示这些代谢物是不同病理阶段肝硬化的潜在生物标志物。

图1 基于UPLC-MS的代谢组学用于肝脏疾病研究的一般流程和应用方向

Yang等[17]采用UPLC-MS技术分析健康对照组和肝硬化腹水患者的代谢轮廓，结果表明，肝硬化腹水患者的5-羟色胺和5-羟吲哚乙酸、亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、组氨酸等显著降低，酪氨酸、 GCA、GCDCA、TCA、TCDCA、牛磺去氧胆酸(taurodeoxycholic acid , TDCA)、甘氨鹅脱氧胆酸(glycochenodeoxycholic acid, GDCA)、GUDCA、鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid , CDCA)和支链氨基酸/芳香族氨基酸的比值等显著增加，这些内源性代谢产物是用于诊断和治疗肝纤维化及肝硬化的潜在生物标志物。此外，LPCs的C16∶1、C18∶0、C18∶2也可作为肝硬化患者的潜在生物标志物。

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是以胆汁酸的肝积累为特征的胆汁淤积性疾病。为了对PBC的诊断提供无创、可靠、敏感的实验室指标，Tang等[18]采用(UPLC-QTOF/MS)技术对PBC患者和健康对照组血清与尿液中的小分子代谢产物进行了比较。发现PBC患者血清中的CDCA、GCA、TCA等增加，沙丁胺醇等减少；尿中肉桂酸、乙醇酰胺、胆汁酸、葡萄糖醛酸、尿胆原等增加，丙酰肉碱、丁酰肉碱、脱氧鸟苷、马尿酸等减少；随PBC的发展，PBC患者的胆汁酸水平而增加，而肉碱水平(如丙酰肉碱和丁酰肉碱)降低，提示胆汁酸和肉碱可能是PBC的潜在生物标志物。Lian等[19]基于UPLC-MS法对PBC、自身免疫性肝炎(AIH)患者和健康对照组的血清样本进行了分析，发现AIH和PBC血清中的胆汁酸类显著增加，游离脂肪酸类、磷脂酰胆碱类(phosphatidylcholines, PCs)、溶血卵磷脂类和鞘磷脂减少；与PBC组相比，AIH组的标志物下调，这些标志物可以用于AIH和PBC的鉴别诊断。

慢性乙型肝炎是我国的常见病，进一步可发展为肝硬化和PLC。Zhang等[20]采用UPLC-QTOF/HDMS研究乙型肝炎患者的代谢改变，发现酪氨酸胺、生物素砜、己酸、1-萘胺、7-脱氢胆固醇和壬二酸增加，α-N-苯乙酰基-L-谷氨酰胺、5-O-二十一烷酸、D-氨基葡糖苷、硫酸苯酯和2-甲基马尿酸减少，这些代谢物可作为乙型肝炎相关肝脏疾病发展的潜在预测因子，其中生物素砜、5-O-二十一烷酸、D-氨基葡糖苷和2-甲基马尿酸对乙型肝炎的诊断有效且准确度、敏感度和特异度高。

1.3 肝衰竭 乙型肝炎引起的肝衰竭病死率较高。Nie等[21]采用UPLC-MS法分析乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(ACLF)、Child-Pugh A级肝硬化、慢性乙型肝炎患者和健康志愿者的血清代谢物，发现乙型肝炎相关ACLF患者的L-苏氨酸、乙酰乙酸、苯丙氨酰苯丙氨酸、胆红素葡糖苷酸、溶血磷脂酸P-16∶0e/0∶0等增加，LPC 18∶0、LPC 16∶0、LPC 14∶0 、磷脂酸[20∶4(5Z、8Z、11Z、14Z)]e/2∶0等减少，这些特征代谢产物可作为乙型肝炎相关ACLF诊断和预后的重要生物标志物，并有助于在代谢水平上研究乙型肝炎相关ACLF的表现及进展机制。

Lian等[22]采用UPLC-MS比较了ACLF、慢性肝衰竭(CLF)患者和健康对照组的血清代谢物，发现ACLF和CLF患者血清中的PC-16∶0/18∶2、PC-16∶0/20∶4、PC-18∶2/18∶2减少， LPC 16∶0、LPC 18∶0、LPC 18∶1、LPC 18∶2显著减少，结合胆汁酸类(CDCA、GCDCA、GUDCA)显著增加，这些代谢产物可作为肝衰竭常见的生物标志物；与对照组相比，CLF的亚油肉碱显著增加而ACLF则没明显变化，因此，亚油肉碱可能是ACLF和CLF间的特殊生物标志物。

1.4 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) NAFLD与胰岛素抵抗、2型糖尿病(type-2 diabetes mellitus,T2DM)和其他代谢性疾病密切相关。García-canaveras等[23]基于UPLC-QTOF/MS，分析了人脂肪变性和非脂肪变性的肝脏组织，发现脂肪肝的胆汁酸类和磷脂降解产物的浓度增加，抗氧化物浓度减少，这说明脂质和胆汁酸稳态紊乱与线粒体功能障碍；次黄嘌呤、肌酐、谷氨酸等的浓度改变提示能量代谢与氨基酸代谢和运输的改变。Kalhan等[24]采用UPLC-MS/MS和GC-MS研究了NAFLD患者的血浆，发现NAFLD的丁酰肉碱、谷氨酰基二肽、谷氨酰基缬氨酸、甲基丁酰肉碱、GCA、TCA、GDCA、乳酸等增加；谷胱甘肽、长链脂肪酸、半胱氨酸-谷胱甘肽等减少。

表1 基于UPLC-MS的代谢组学在肝脏疾病生物标志物发现的最近研究汇总

Barr等[25]利用UPLC-MS分析了非糖尿病NAFLD与病态肥胖NAFLD的血清样本，发现NAFLD组的有机酸、PCs、LPCs、花生四烯酸、谷氨酸、脱氧胆酸、胆汁酸、鞘磷脂类等增加；肌酸等减少，特别是脱氧胆酸显著增加。Chen等[26]采用UPLC-QTOF-MS对有或无T2DM的NAFLD患者进行了血清代谢组学分析，发现NAFLD的油酸酰胺、L-苯丙氨酸、胆红素、L-棕榈酰肉碱和PC 20∶5等增加，溶血血小板活化因子C-18减少；NAFLD+T2DM的油酸酰胺、L-亮氨酸、LPC 14∶0、四癸烯酰肉碱、十四碳烯肉毒碱等增加。NAFLD+T2DM的四癸烯酰肉碱和十四碳烯肉碱的浓度比NAFLD组更高。这些为NAFLD与NAFLD合并T2DM的发病机制和病理生理学研究提供进一步的线索，可能会有助于NAFLD与NAFLD合并T2DM患者的预防和治疗。

1.5 其他肝脏疾病 特发性非肝硬化性门静脉高压(idiopthic non-cirrhotic portal hypertension, INCPH)是一种罕见的危及生命的肝脏疾病，由于缺乏特异性诊断方法，经常被误诊为隐源性肝硬化；特发性门静脉高压症(idiopathic portal hypertension,IPH)是引起门静脉高压的少见因素，通常是在排除其他可能引起门静脉高压的因素之后进行诊断。因此，寻找该病症特异性诊断标志物显得尤为重要。Seijo等[27]利用UPLC-QTOF/HDMS研究了IPH、肝硬化以及健康志愿者的血浆代谢组学，得到的代谢谱模型可以很好地将IPH与肝硬化患者和健康人群区分开。进一步的研究发现酰基肉碱、胆汁酸、脂肪酸、溶血磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂可以明确地从肝硬化和健康志愿者中区分出INCPH患者，脂肪酸、溶血磷脂酰乙醇胺和甘油三酯可作为标志物区分肝硬化与INCPH患者，胆汁酸和溶血磷脂酰乙醇胺可作为从健康志愿者中区分INCPH患者的标志物[28]。

1.6 肝脏疾病生物标志物的最近研究汇总 表1中给出了基于UPLC-MS的代谢组学在肝脏疾病生物标志物研究中发现的一些重要的代谢产物。

2 肝脏疾病中具有诊断潜能的代谢物

肝脏疾病中具有诊断潜能的代谢物如表2所示，主要是氨基酸类、胆汁酸类、脂类等。

表2 肝脏疾病中具有诊断潜能的代谢物

注：↑表示升高；↓表示降低

3 小结

代谢组学可以应用于疾病早期诊断、治疗监测及发病机制的认识。色谱具有选择性好、分辨率与灵敏度高、分离速度快和离子抑制低等优点，并能通用、敏感的提供低分子量代谢产物的综合信息，使基于UPLC-MS的代谢组学方法在肝脏疾病研究中具有独特的视角及巨大的应用前景。目前，应用基于UPLC-MS的代谢组学方法，已发现了参与肝脏疾病发生和发展的一些特殊生物标志物，并解释了相关代谢途径。但受样品制备、代谢谱获取、代谢物识别、数据挖掘及统计处理和生物标志物鉴定等的影响，至今仍缺乏对代谢途径及整体代谢产物进行全面定性定量分析的方法。临床上基于UPLC-MS的代谢组学在肝脏疾病领域的研究仍在探索阶段，大多数潜在的生物标志物在常规的临床实践中仍没有被采用。

在未来，分析技术的进步、更强大的数据分析和生物信息学工具的结合使用，一定能够更加系统的发现肝脏疾病各阶段的特征生物标志物，为肝脏疾病的诊断和治疗提供快速、准确的客观依据。跨组学方法，融合不同学科如代谢组学、蛋白质组学、转录组学的全面整合，可以克服单一方法的缺点，最终将完整地认识肝脏疾病的发生发展规律、分子机制及系统作用，从而提高个性化分子诊断的水平，最终有益于疾病的治疗及预后的改善。

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引证本文：ZHOU X, LAI Y. Research advances in the identification of clinical biomarkers for liver diseases using metabolomics based on ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 979-984. (in Chinese) 周玄， 赖泳. 基于超高效液相色谱-质谱的代谢组学在肝脏疾病生物标志物发现中的作用[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(5): 979-984.

(本文编辑：刘晓红)

Research advances in the identification of clinical biomarkers for liver diseases using metabolomics based on ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry

ZHOUXuan,LAIYong.

(DepartmentofPharmacology,CollegeofPharmacyandChemistry,DaliUniversity,Dali，Yunnan671000,China)

The biomarkers currently known for the early diagnosis of liver diseases often have poor sensitivities and specificities, and thus it is very important to find new biomarkers with high sensitivities and specificities for the early diagnosis of liver diseases. The emerging metabolomics technology has been widely used and may help to achieve this goal. This article reviews the research advances in the role of metabolomics based on ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry in the identification of biomarkers for liver diseases and emphasizes its significance in the early diagnosis, treatment, and prognosis evaluation of liver diseases.

liver diseases； metabonomics； biological markers； ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.040

2016-11-01；

2016-12-30。

国家自然科学基金资助项目(81241139， 81360511)

周玄(1989-)，男，主要从事体内药物分析研究。

赖泳，电子信箱：laiyong8879@163.com。

R575

A

1001-5256(2017)05-0979-06