计算驱动的合成化学：无金属合成4 4--取代吡啶的新方法

方维海

计算驱动的合成化学：无金属合成4 4
--取代吡啶的新方法

方维海

(北京师范大学化学学院，理论及计算光化学教育部重点实验室，北京 100875)

化学反应的发现大多依赖于化学家的经验和反复的实验尝试1。毫无疑问，这个发现过程需要大量的投入。在实验探索的基础上，化学家常常借助量子化学计算，得到反应的最优途径和反应活化能，获得化学反应的微观机理。在这种“先实验、后计算”的研究模式中，已经体现了理论计算的重要性。但“先计算、后实验”才是理论化学家追求的、实验化学家期盼的研究模式。近年来，南京大学黎书华教授课题组，在这方面做了有意义的尝试，实现了计算驱动的化学合成，取得了令人兴奋的进展。

吡啶官能团是一类重要杂环结构，广泛存在于药物分子、功能材料中2,3。合成取代吡啶衍生物的传统方法大多需要过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与4-6。因此，如何通过简单有效的方法、实现吡啶类化合物的合成或官能团化是一个值得探索的前沿课题。

南京大学黎书华教授等通过精确的电子结构计算，首先从理论上预测了氰基取代的吡啶可通过“双路易斯碱协同均裂硼-硼键”的活化模式产生吡啶-硼基自由基。然后，与同事朱成建课题组合作，通过实验验证了理论预测的机理并开展偶氮、醌、亚砜等不饱和化合物还原反应研究7。进一步研究发现，吡啶-硼自由基具有双功能特性：既可作为硼自由基参与还原反应，也有碳自由基的活性。受此启发，黎书华教授等提出：以吡啶-硼自由基作为双功能“试剂”，通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶(见图1)8。随后与同事程旭课题组合作通过高分辨质谱、分子内亲核加成反应及自由基钟等实验证实了这种新的反应机制。实验研究表明，以吡啶-硼自由基作为吡啶前体，以廉价易得的羰基衍生物(例如各种各样的醛、酮或芳香亚胺等)为官能团化试剂，可以很方便地实现一系列4-取代吡啶衍生物的合成。该方法无需过渡金属催化剂或金属有机试剂的参与，具有广泛的底物适用性及优良的官能团耐受性，相关成果发表在Journal of the American Chemical Society杂志上8。

图1 通过自由基加成/碳-碳偶联的策略合成4-取代吡啶

图2 醋酸氢化可的松的结构修饰

该合成方法也成功地应用于醋酸氢化可的松这种含有多种活性官能团的药物分子的结构修饰(见图2)，进一步证明自由基加成/碳-碳偶联合成碳－碳键的新策略具有普适性，为在具有复杂结构的生物活性分子中引入杂环提供了一种新方法，拓展了硼自由基在合成化学中的应用。

(1) Houk,K.N.;Cheong,P.H.Y.Nature 2008,455,309.doi: 10.1038/nature07368

(2)Bayer,H.;Batzl,C.;Hartman,R.W.;Mannschreck,A.J.Med. Chem.1991.34,2685.doi:10.1021/jm00113a004

(3) Daly,J.W.;Garraffo,H.M.;Spande,T.F.InAlkaloids: Chemicaland Biological Perspectives;Pelletier,W.W.Ed.; Elsevier:New York,1999;Vol.13,p 92.

(4) Bull,J.A.;Mousseau,J.J.;Pelletier,G.;Charette,A.B.Chem. Rev.2012,112,2642.doi:10.1021/cr200251d

(5)Andou,T.;Saga,Y.;Komai,H.;Matsunaga,S.;Kanai,M.Angew. Chem.Int.Ed.2013,52,3213.doi:10.1002/anie.201208666

(6) Llaveria,J.;Leonori,D.;Aggarwal,V.K.J.Am.Chem.Soc. 2015,137,10958.doi:10.1021/jacs.5b07842

(7)Wang,G.;Zhang,H.;Zhao,J.;Li,W.;Cao,J.;Zhu,C.;Li,S. Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,5985.doi:10.1002/ anie.201511917

(8)Wang,G.;Cao,J.;Gao,L.;Chen,W.;Huang,W.;Cheng,X.;Li, S.J.Am.Chem.Soc.2017,doi:10.1021/jacs.7b00823

Computation-Driven Synthetic Chemistry: A Metal-Free Approach for Synthesis of 4-Substituted Pyridines

FANG Wei-Hai
(Key Laboratory of Theoretical and Computational Photochemistry,Ministry of Education,College of Chemistry, Beijing Normal University,Beijing 100875,P.R.China)

10.3866/PKU.WHXB201703031