非透析慢性肾脏病患者合并抑郁、焦虑的前瞻性观察研究

凌河 王小琴 韩四萍 詹理睿 陈立 张娜

·论著·

非透析慢性肾脏病患者合并抑郁、焦虑的前瞻性观察研究

凌河 王小琴 韩四萍 詹理睿 陈立 张娜

目的 抑郁症状与慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)非透析患者的发病率和病死率均有关系，然而尚未有关于抑郁对早期CKD患者影响的研究；焦虑和抑郁经常同时发生，目前焦虑对CKD患者影响的研究不多，我们分析抑郁、焦虑对CKD非透析患者的临床结果，研究其对此类患者的影响。方法 一个连续随访4年的前瞻性观察研究，选择2012年2月至2016年2月期间湖北省中医院肾病科门诊随访的CKD患者(均来自湖北地区)178例，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥15 ml·min-1·(1.73 m2)-1且eGFR<90 ml·min-1·(1.73 m2)-1。抑郁症状采用抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)评估，焦虑症状采用焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)评估，采用Cox回归比例风险模型评估CKD患者透析、死亡等复合事件的风险比(hazard ratio’s，HRs)，所有纳入患者每年同一时间至湖北省中医院肾病营养门诊随访，若患者中途出现复合事件或失访，即结束随访。结果 完成随访的157例CKD患者中，抑郁症状阳性者85例(占54.14%)，焦虑症状阳性者38例(占24.20%)。在随访的(30.41±18.30)个月中，41例CKD患者达终点(35例患者透析终点，6例患者死亡终点)，抑郁症状阳性的患者到达复合事件的HRs为1.05[95%可信区间(CI)：0.52～2.14]，合并焦虑症状的CKD患者发生复合事件的HRs为1.10(95%CI：0.48～2.52)；在抑郁症状上，焦虑症状并无显示累加效应；合并抑郁或焦虑的患者并未显示肾功能下降的趋势。结论 CKD患者中抑郁和焦虑症状是比较常见的。抑郁症状会加重不良临床结果的风险；焦虑症状也显示同样的趋势。焦虑症状对抑郁症状并无累积效应。合并抑郁或焦虑的患者并未导致肾功能降低的趋势。抑郁和焦虑症状应早期进行评估，未来的研究应解决相应的治疗方案，并评估焦虑症状治疗对临床结果的影响。

抑郁；焦虑；慢性肾脏病；透析；死亡

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已成为全球危害人类健康的公共卫生问题[1-3]。成年人群的CKD患病率为11.8%～13.0%[4]。尽管影响CKD患者透析的是传统因素(如心血管疾病、高血糖等)[5]，但是心理因素对CKD患者的影响在逐渐增加[6-7]，如抑郁症状[8]。

抑郁症状以情感低落、思维和认知功能迟缓和社会功能减低以及意志活动减退，甚至自杀为主要特征，抑郁对CKD患者的病死率有显著影响[3,9-11]，其严重影响患者治疗效果和预后,增加患者进入透析和死亡的风险[12]。在终末期CKD患者中也很常见，透析患者合并抑郁状态占28.4%[3,13]，相比于欧洲，中国终末期CKD发生率也较高[14-15]。

焦虑和抑郁一样也影响CKD患者的病程进展。合并焦虑的CKD患者，焦虑会对其生活质量(health related quality of life，HRQOL)有影响，当合并抑郁时甚至会加重对HRQOL的影响[16]。

本研究为评估CKD患者抑郁和焦虑症状的发生率,检查这些症状对透析、死亡等不良临床结果的影响，并明确这些症状是否对肾功能有影响。

资料与方法

一、研究对象

1.一般资料 选择2012年2月至2016年2月期间湖北省中医院肾病科门诊随访的CKD患者(均来自湖北地区)178例，完成随访的患者157例，其中，男90例，女67例，年龄23～72岁，平均年龄(57.3±12.1)岁；并在湖北省中医院的肾病营养门诊完成4年的随访，若中途出现复合事件或失访，即结束随访。

2.入选标准 ①所有患者均获得知情同意后纳入。②具备合作交流能力，不能独立完成问卷的CKD患者则在医生的帮助下完成。③纳入时未参与其他的干预性研究。④年龄满足18～74岁。⑤CKD的诊断符合2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI)关于CKD的定义和分期。⑥慢性肾小球肾炎患者：90 ml·min-1·(1.73 m2)-1>eGFR≥15 ml·min-1·(1.73 m2)-1；若为非肾炎患者则：15 ml·min-1·(1.73 m2)-1≤eGFR≤60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，eGFR计算公式如下。所有患者并未进入透析阶段。

eGFR[ml·min-1·(1.73 m2)-1]计算公式：

eGFR=151×(SCr/0.7)-0.328×(0.993)Age(针对女性，SCr≤0.7 mg/dl)

eGFR=151×(SCr /0.7)-1.210×(0.993)Age(针对女性，SCr>0.7 mg/dl)

eGFR=149×(SCr /0.9)-0.412×(0.993)Age(针对男性，SCr≤0.9 mg/dl)

eGFR=149×(SCr /0.9)-1.210×(0.993)Age(针对男性，SCr>0.9 mg/dl)

(SCr：血肌酐；Age：年龄)

二、精神状况的评估

抑郁症状采用抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)评估，此自评量表筛查内科住院患者抑郁障碍的可行性表明，SDS总诊断符合率为87.34%，灵敏度为76.35%，特异度为97.02%[17-18]。焦虑的症状采用焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)评估，段泉泉等[19]研究SAS显示，SAS敏感度为57%。调查问卷均包括20个问题，每个问题计分在0～4分。不能独立完成问卷的CKD患者则在医生的帮助下完成，当CKD患者SDS≥40分时，其被认为是有抑郁症状，当CKD患者SAS≥40分时，其被认为是有焦虑症状。

三、基本信息和实验室指标

采用问卷的形式收集患者的基本信息，其中包括患者的姓名、性别、年龄、家庭地址、文化水平、婚姻状况、家庭收入情况、行为习惯(吸烟、饮酒)、既往病史、身高、体质量等，并计算体质量指数(body mass index，BMI)，基本信息只在基线时采集；每次随访均完成同样的实验室及影像学检查(所有检查每次均在我院完成)。

实验室指标包括血红蛋白、尿白蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转移酶、总胆红素、直接胆红素、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、eGFR、尿酸、血钾、血钙、血磷、碳酸氢根、血清胱抑素C(Cystatin C)、糖化血红蛋白、甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、超敏C反应蛋白、24 h尿蛋白定量。并将每次检查的结果输入计算机中保存，以备研究结束时使用。

四、复合事件定义

主要的临床结果是随访4年期间复合事件的发生，其中复合事件的定义为：维持性透析或死亡，透析包括血液透析和腹膜透析。eGFR来于CKD患者透析前或者死亡前，为研究对肾功能的影响，选取2个eGFR值：一个由基线测得，一个是随访测得或死亡、透析前测得，以eGFR值降低来定义肾功能下降。随访期间的所有eGFR值均在湖北省中医院检验科获得，eGFR常用来评估CKD患者透析的必要性[eGFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1时需考虑透析治疗][20]。患者进入透析、死亡即不再随访该患者，表示其进入随访的终点。

五、统计学处理

采用SPSS19.0统计软件进行分析。连续性变量采用均数±标准差或中位数(25%～75%)来表示，分类变量采用百分比表示，连续性变量之间是否有差异性采用独立t检验或秩和检验，分类变量之间的差异采用χ2检验， Cox回归模型用来检测复合事件的风险比(hazard ratio’s， HRs)，通过SDS、SAS分为二分类变量(存在或不存在抑郁或焦虑)，为确保抑郁和焦虑间是否有额外的累加效应，抑郁和焦虑被分为四组：均无抑郁和焦虑，均有抑郁和焦虑，只有抑郁，只有焦虑。计算每一组的HRs，采用95%的可信区间(CI)，性别、年龄、文化水平、婚姻状况、家庭收入情况、行为习惯(吸烟、饮酒)、既往病史、BMI等被列入协变量中，这些变量是基于之前的关于CKD合并抑郁的报道，肾功能是否下降采用t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

共入选165例非透析CKD患者(实际是178例患者参与基线录入，13例因eGFR不合要求排除)，完成随访的CKD患者157例。入选165例CKD病因：糖尿病肾脏疾病25例(15.15%)，慢性肾小球肾炎88例(53.33%)，其他52例(31.52%)；90 ml·min-1·(1.73 m2)-1>eGFR≥45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者86例(52.12%)，eGFR<45 ml·min-1·(1.73 m2)-1者79例(占47.88%)。所有入选患者均填写知情同意书，应用抑郁、焦虑量表对其进行评估。

二、基线特征

165例患者中，有8例患者因为中途就诊医院的更换而失访。完成随访的157例CKD患者有无抑郁或焦虑的基线特征见表1、表2，其中85例(占54.14%)患者抑郁症状阳性(SDS≥40分)，与抑郁症状阴性患者相比，抑郁症状阳性的患者家庭收入(P<0.001)、教育程度均相对较低(P=0.010)，既往会有高血压病史(P=0.003)，实验室检查中血红蛋白(P=0.015)、低密度脂蛋白(P=0.035)、尿酸(P=0.025)水平也均较低；其中38例(占24.20%患者焦虑症状阳性(SAS≥40分)，相比于阴性患者，焦虑症状阳性的患者家庭收入(P<0.001)、教育程度也均相对较低(P=0.010)，既往会有脑血管病病史(P=0.002)，实验室检查中谷氨酰转移酶(P=0.004)水平均较低。在其他基线特征中，有无抑郁或焦虑的患者没有更进一步的不同。

表1 157例CKD患者有和无抑郁症状(SDS评分)、焦虑症状(SAS评分)一般资料比较

注：a：家庭平均年收入1为≤1万元；2为1～3万元；3为3～5万元；4为5～10万元；5为10～15万元；6为15～20万元；7为≥20万元

表2 157例CKD患者有和无抑郁症状(SDS评分)、焦虑症状(SAS评分)实验室指标比较

三、随访与结果

所有入选患者随访时间为12～48个月，平均随访时间为(30.41±18.30)个月，8例患者失访。157例患者中41例发生复合事件：35例患者透析终点，6例死亡终点。CKD患者有无抑郁、焦虑的差异见表2。

四、生存率

随访4年的生存曲线显示，合并抑郁或焦虑的患者对于复合事件显示一个较高的的发生率(图1、图2)。调整和未调整的(性别、年龄、文化水平、婚姻状况、家庭收入情况、既往病史、BMI等)CKD患者合并抑郁或焦虑症状的HRs见表3。合并抑郁症状的CKD患者发生复合事件的HRs为1.05(95%CI：0.52～2.14)，合并焦虑症状的CKD患者发生复合事件的HRs为1.10(95%CI：0.48～2.52)。

图1 焦虑对CKD患者生存率的影响

64例患者既无抑郁也无焦虑，30例患者既有焦虑也有抑郁，55例患者只有抑郁，8例患者只有焦虑，这四类患者的HRs如表4中所示，结果显示调整了的既有抑郁也有焦虑的患者HRs为1.09(95%CI：0.39～3.05)，只有焦虑的患者HRs为1.20(95%CI：0.55～2.61)，只有抑郁的患者HRs为1.75(95%CI：0.46～6.62)。

图2 抑郁对CKD患者生存率的影响

五、对肾功能影响

在随访4年期间，CKD患者有、无抑郁症状其肾功能(eGFR)下降分别为(3.93±18.74) ml·min-1·(1.73 m2)-1和(0.39±17.29) ml·min-1·(1.73 m2)-1，两者比较差异无统计学意义(P=0.22)；CKD患者有、无焦虑症状其肾功能(eGFR)下降分别为(4.38±12.24) ml·min-1·(1.73 m2)-1和(1.65±19.63) ml·min-1·(1.73 m2)-1，两者比较差异无统计学意义(P=0.31)。

讨 论

在4年的前瞻性单中心观察研究中，我们探索湖北省中医院就诊的CKD患者合并抑郁、焦虑与复合事件发生率的关系，定义死亡、透析为复合事件，抑郁症状会加重不良临床结果的风险；焦虑症状也显示同样的趋势。在抑郁症状上，焦虑症状并无累积效应。

表3 CKD患者合并抑郁(SDS≥40分)、焦虑(SAS≥40分)与透析、死亡的关系

注：a：每1000人中每月发生复合事件的概率；b：调整性别、年龄、文化水平、婚姻状况、家庭收入情况、行为习惯(吸烟、饮酒)、既往病史、BMI等；复合事件：透析、死亡，其中透析包括血液透析和腹膜透析；与未调整组比，cP<0.05

表4 抑郁联合焦虑对CKD患者透析、死亡的影响

注：括号内数据为HRs取95%CI；与未调整组比，aP<0.05

本研究表明，合并抑郁症状患者以1.1倍的风险发展为复合事件(死亡，开始透析治疗)。这些结果与以前报道美国的CKD研究相一致。例如，Hedayati等[8]研究抑郁对CKD患者复合事件(复合事件定义为透析、死亡或首次住院治疗)的影响，随访267例CKD患者1年，结果显示此类患者发生复合事件的HRs为1.86(95%CI1.23～2.84)。此外，本结果表明抑郁、焦虑症状的存在并不影响肾功能的下降。这一发现与Kop等[21]一项关于65岁及以上患者的心血管健康研究一致。但与最近的两项研究不一致，抑郁症状和eGFR下降或导致透析的一个相关性研究[8,22]。产生差异的原因考虑为：随访时间的不同、样本的大小或抑郁、焦虑症状评估的量表的不同。

焦虑症状的存在有恶化不良事件的趋势，但并没有加重抑郁症状发生不良事件的概率。这和Preljevic 等[23]研究一致，焦虑症状对抑郁症状与病死率之间的关系没有额外的影响。此外，本结果与心脏病患者的一项研究[24]也是一致的，作者得出的结论是，焦虑与全因死亡率有关，在合并抑郁的情况下不会有额外的附加作用。进一步的研究需要有更大的群体，并评估焦虑症状在CKD非透析患者不良临床结果的影响。

抑郁症状与不良临床结果之间的潜在机制尚不完全清楚。Loosman等[25]的解释是合并抑郁症状的血液透析患者由于不遵循饮食和液体限制或其他建议所引起；另一个可能的机制是抑郁与激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感肾上腺过度活跃有关,分别导致皮质醇和儿茶酚胺的释放增加，这可能会导致免疫功能障碍、凝血异常、血小板和血管内皮功能紊乱，进一步增加炎症和心血管疾病[26]；第三种可能是，高抑郁症状仅仅是一个疾病的标志(如心血管疾病的前兆)[27]，然而，在本研究中发现抑郁症状患者阳性的心血管疾病患者，在调整心血管疾病后，抑郁症状和不良临床结果之间的关系仍保持不变。还有可能是由于饮食以及环境等因素的改变，CKD患者的人数上升，并且部分CKD容易复发，治疗过程漫长，最终可能会进展到慢性肾功能不全尿毒症期，这可能会破坏人们的正常生活规律，使其日常工作、生活、休息、睡眠节奏方面受到很大的影响，并且还要面对CKD后期的各种并发症，从而发生抑郁。

本研究有一些局限性。首先，研究参与者来自单一中心，而且大部分患者来自湖北武汉地区，排除患者没有以纳入患者类似的方式进行研究。因此，本结果可能并不适用于其他地方的CKD患者。其次，Hedayati 等[8]发现CKD患者透析前抑郁症状更加的明显，在透析前CKD患者验证贝克抑郁量表(Beek Depression Inventory, BDI)的截断值为11，而既往透析患者贝克焦虑量表(Beck Anxiety Inventory, BAI)截断值为13。因此，抑郁和焦虑症状的发病率可以基于不同的截止点而不同。再则，我们只在基线评估抑郁和焦虑的症状，而抑郁和焦虑症状可能随时间改变。未来的研究应该在短期内使用多重测量抑郁和焦虑症状，以排除抑郁焦虑随时间可能发生变化。

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Association of depressive and anxiety symptoms with adverse events in chronic kidney disease patients without dialysis: a prospective observational study

LINGHe*,WANGXiao-qin,HANSi-ping,ZHANLi-rui,CHENLi,ZHANGNa.

*2014-gradeMaster'sStudentofHubeiUniversityofChineseMedicine,Wuhan430061,China

WANGXiao-qin,E-mail:wangxiao773@hotmail.com

Objective Depressive symptoms have been reported to be associated with morbidity and mortality in patients with chronic kidney disease (CKD) not given dialysis. However, there is no research on the influence of depression in early stage of these patients. Anxiety and depressive symptoms often co-occur, as yet there are little data concerning a possible influence of anxiety symptoms in CKD patients. We studied the clinical outcome of depressive and anxiety symptoms in CKD patients without dialysis, and their effects on these patients.Methods In this 4-year follow-up prospective observational study, 178 cases of CKD were chosen from clinic of nephropathy, Hubei Provincial Hospital of Chinese Medicine followed up during Feb. 2012 to Feb. 2016. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was ≥15 mL·min-1·(1.73 m2)-1or <90 mL·min-1·(1.73 m2)-1. Symptoms of depression and anxiety were evaluated using Self-Rating Depression Scale (SDS) and Self-Rating Anxiety Scale (SAS). Cox proportional hazards models were used to calculate hazard ratio's (HRs) with a composite event of death and initiation of dialysis as outcome. All of the patients were followed up in the same time each year. If the patients had composite events or lost to follow-up, follow-up was terminated.Results In the 157 CKD patients receiving follow-up, there were 85 cases of depressive symptoms (54.14%), and 38 cases of anxiety symptoms (24.20%). During the follow-up period of 30.41±18.30 months, 41 CKD patients reached the end point (35 patients given dialysis, and 6 patients dead). HRs for the composite events for patients with depressive symptoms were 1.05 [95% confidence interval (CI) 0.52-2.14)], and those for patients with anxiety symptoms were 1.10 (95% CI: 0.48-2.52). There seemed to be no additive effect of anxiety symptoms in addition to depressive symptoms with regard to poor clinical outcome. Depression or anxiety of CKD patients did not lead to the trend of renal function decrease.Conclusions Depression and anxiety symptoms in CKD patients are relatively common. Depressive symptoms can increase the risk of adverse clinical outcomes, so do anxiety symptoms. There seems to be no additive effect of anxiety symptoms in addition to depressive symptoms with regard to poor clinical outcome. Depression or anxiety of CKD patients did not lead to the trend of renal function decrease. Depression and anxiety symptoms should be evaluated as early as possible. Future research should solve the corresponding treatment, and assess the effect of anxiety symptoms treatment on clinical outcomes.

Depression; Anxiety; Chronic kidney disease; Dialysis; Death

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.03.002

武汉市科技局科技攻关项目(No.201552199592)

430061 武汉，湖北中医药大学14级硕士研究生(凌河，张娜)；430061 武汉，湖北省中医院肾内科(王小琴，韩四萍)；430061 武汉，湖北中医药大学15级博士研究生(詹理睿)；430061 武汉，湖北中医药大学14级博士研究生(陈立)

王小琴，E-mail: wangxiao773@hotmail.com

2016-08-19

2017-02-28)