基于“心主神明”理论研究益心解郁汤对心衰后轻度抑郁的影响

顾燕频+陶丹红

[摘要] 目的 在“心主神明”理論指导下研究益心解郁汤对心衰后轻度抑郁患者的影响。 方法 收集2014年6月～2016年6月在浙江中医药大学附属第三医院、浙江中医药大学附属第二医院门诊及住院部的90例心衰后轻度抑郁患者，将其随机分为心衰对照组、舍曲林组及益心解郁汤组。三组均给予常规抗心衰治疗，舍曲林组及益心解郁汤组分别给予舍曲林、益心解郁汤持续治疗8周。治疗前后记录患者射血分数（EF）及缩短分数（FS）的变化情况，检测血清中脑钠肽（BNP）含量和人脑源性神经营养因子（BDNF）水平。 结果 与治疗前比较，益心解郁汤组EF显著升高，BNP含量显著下降，BDNF水平显著提高，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。治疗后，益心解郁汤组血清BDNF含量明显高于心衰对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 益心解郁汤具有改善心衰后轻度抑郁患者心功能、提高血清BDNF水平的作用。

[关键词] 心衰后轻度抑郁；益心解郁汤；心主神明；双心医学

[中图分类号] R541；R749 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（a）-0073-04

Effects of Yixin Jieyu Decoction for post-heart failure minor depression based on the theory of “heart governing mind”

GU Yanpin1，2 TAO Danhong3

1.Department of Internal Medicine， the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang Province， Hangzhou 310005， China； 2.The Second Outpatient Department， Tongde Hospital of Zhejiang Province， Zhejiang Province， Hangzhou 310012， China； 3.Department of Clinical Mental Health， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Zhejiang Province， Hangzhou 310005， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Yixin Jieyu Decoction for post-heart failure minor depression based on the theory of “heart governing mind”. Methods Ninety patients with post-heart failure minor depression admitted to Outpatient and Inpatient Department of the Third Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University and the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from June 2014 to June 2016 were collected， and they were randomly divided into heart failure group， Sertraline group and Yixin Jieyu Decoction group. All three groups were given conventional anti-heart failure therapy， Sertraline group and Yixin Jieyu Decoction group were given Sertraline and Yixin Jieyu Decoction respectively， continuous treatment for 8 weeks. The conditions of ejection fraction （EF） and fractional shortening （FS） before and after treatment were recorded， the contents of serum brain natriuretic peptide （BNP） and levels of brain-derived neurotrophic factor （BDNF） were detected. Results Compared with before treatment， the EF in Yixin Jieyu Decoction group was significantly increased， the contents of BNP were significantly deceased， the levels of serum BDNF were significantly increased， the differences were all statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the levels of serum BDNF in Yixin Jieyu Decoction group were higher than those of heart failure group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Yixin Jieyu Decoction has the function of improving cardiac function of patients with post-heart failure minor depression and increasing the levels of serum BDNF.

[Key words] Post-heart failure minor depression； Yixin Jieyu Decoction； Heart governing mind； Psycho-cardiology

心力衰竭是各种心脏损伤终末阶段的一组症状群，具有较高的发病率、致残率及病死率，与年龄呈正相关[1]。心衰患者中存在较高的抑郁发病率，其中轻度抑郁达16%，严重抑郁达21.6%，是一般人群的3倍[2-3]。抑郁对心衰的病情疗效及预后存在不良影响，明显的抑郁情绪是心血管不良事件的独立危险因素之一[4]。著名心血管病专家胡大一教授在长期临床工作中发现此类问题，首先提出“双心医学”，强调治疗患者躯体上存在的心血管疾病的同时应关注患者的精神心理问题[5]。心血管疾病患者及精神心理问题患者都存在高交感状态、高儿茶酚胺水平、血小板激活、炎症激活以及内皮功能紊乱状态，说明双心疾病存在着密切联系，但目前相关研究报道较少。祖国医学的“心主神明”立论于《黄帝内经》，体现于中医理、法、方、药诸多方面，是“藏象学说”经典理论，为研究心血管疾病与精神心理疾病之间的关系提供了理论基础，并为诊治此类疾病提供了方向。本研究希望通过对患者心功能评价、脑钠肽（BNP）含量及血清人脑源性神经营养因子（BDNF）水平变化来客观反映益心解郁汤对心衰后轻度抑郁患者心功能及抑郁症状的改善情况，并希望能引起医患双方对此类疾病的识别率和重视，同时为“心主神明”理论指导下的临床治疗提供相应的参考依据，为心衰后抑郁的发病机制提供一定的实验基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年6月～2016年6月在浙江中医药大学附属第三医院、浙江中医药大学附属第二医院门诊及住院部明确诊断为心衰后轻度抑郁患者共90例，其中男42例，女48例，将其随机分为心衰对照组、舍曲林组及益心解郁汤组，每组30例。对照组男13例，女17例，平均年龄（72.3±5.6）岁；舍曲林组男15例，女15例，平均年龄（71.8±6.7）岁；益心解郁汤组男14例，女16例，平均年龄（72.6±6.1）岁。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会通过。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①西医诊断根据病史、体检、实验室及影像学等按《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]评定为心衰患者，中医诊断按照《中药新药临床研究指导原则》[7]证属血瘀肝郁的患者；②符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）》[8]中轻度抑郁症的诊断标准；③年龄18～80岁，性别、种族不限；④小学以上文化程度；⑤至少近2周内未服用抗抑郁药物；⑥患者同意进行治疗并签署同意书后再进行治疗。

1.2.2 排除标准 ①器质性疾病危及生命体征者、电解质紊乱，伴随其他脏器衰竭等疾病；②器质性精神障碍，或精神活动物质和非依赖性物质所致抑郁及其他精神疾患；③严重语言或听力障碍；④智力发育迟滞患者。

1.3 方法

心衰对照组采用《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]推荐的治疗方案采取降压、利尿、改善循环、改善心肌代谢等对症治疗。舍曲林组在抗心衰治疗的基础上给予盐酸舍曲林片（辉瑞制药有限公司生产，生产批号：42862013），首次剂量50 mg，po，qd，1周后给予维持剂量100 mg，po，qd。益心解郁汤组在抗心衰治疗基础上给予中药治疗（丹参15 g、郁金12 g、全瓜蒌12 g、薤白12 g、降香9 g珍珠母15 g、麦冬12 g、熟地9 g、远志12 g、合欢皮12 g、夜交藤12 g、枳壳12 g、陈皮12 g、桔梗9 g、茯苓12 g、泽泻15 g、桂枝6 g），水煎400 mL，分早晚餐后温服。三组治疗前及持续治疗8周后检测相应指标。

1.4 观察指标

1.4.1 心功能评定 心血管专科医师询问患者病史、症状进行专科体格检查体征，根据实验室检查及影像结果评估患者心功能状态。患者由超声专科医师在静息状态下采用心脏超声（飞利浦IE33，探头1～5 Hz）记录患者射血分数（EF）及缩短分数（FS）数值。

1.4.2 血清BNP含量测定 患者晨起空腹，采前臂静脉血3 mL，4000 r/min（离心半径3 cm），离心5 min后取血清，分装置于-80℃冰箱中备用。采用电化学发光免疫法检测血清中BNP含量，试剂购于德国罗氏，实验步骤按试剂盒要求操作。

1.4.3 血清BDNF水平測定 患者晨起空腹，采前臂静脉血5 mL，4000 r/min，离心半径3 cm，离心5 min后取血清，分装置于-80℃冰箱中备用。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中BDNF的含量，BDNF ELISA试剂盒购自上海威奥生物有限公司，实验步骤按试剂盒要求操作。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件包进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组心衰后轻度抑郁患者治疗前后EF、FS及BNP含量比较

与治疗前比较，心衰对照组及益心解郁汤组EF值显著升高，三组血清BNP均显著下降，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。三组患者治疗后FS值均较治疗前有不同程度升高趋势，但差异无统计学意义（P > 0.05）。三组治疗后EF、FS、BNP比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 三组心衰后轻度抑郁患者治疗前后血清BDNF含量比较

与治疗前比较，舍曲林组及益心解郁汤组血清BDNF含量显著上升，差异有统计学意义（P < 0.05）。与心衰对照组治疗后比较，舍曲林组及益心解郁汤组血清BDNF含量明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

3 討论

华佗《青囊秘录》指出“善医者先医其心，而后医其身，其次则医其病”。西方“生物-心理-社会”医学模式的转变让世人重新认识到精神、心理、情绪等因素可能在心脏疾病发生发展中起重要作用，但具体机制尚未明确。祖国医学早已形成一套完备的理论阐述两者之间的关系。“心主神明”论是由中医朴素的系统观和独特的司外揣内的研究方法所决定的。《素问·灵兰秘典论》曰：“心者，君主之官，神明出焉。”提示心的地位及通过调控各脏腑功能及精神活动来达到主宰人体生命活动的目的。《灵素·邪客》曰：“心者，五脏六腑之大主，精神之所舍也。容之则心伤，心伤则神去，神去者死已。”《景岳全书·郁证》云：“凡五气之郁，诸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也。”上述经典说明心病可致神受损，疾病的发生因心神受损进而导致五脏功能紊乱所致，阐明人的精神心理变化与躯体疾病的关系。中医的文献论著中论及“胸痹”“心悸”等章节中，均提及患者精神心理方面的异常，与“郁证”论述相交叉。抑郁症属于祖国医学“郁证”，其发病与肝、脾、心及气血失调有关。肝与心、心与脾在“五行学说”中为“母子关系”。在生理功能上，心主血脉，肝藏血，脾统血，三脏与血的形成运行密切相关。在疾病发生发展过程中，脏器间相生相克，会出现“母病及子”或“子病及母”的现象，如心血不足时即会累及肝脏形成心肝两虚证，肝失所养，疏泄失主，则情志失和，心血管病患者在活动后其善惊易怒、健忘、失眠、多梦等情志症状出现加剧。在治疗方法上，多从心入手，通过益心气、养心血、温心阳、清心火、化痰开窍、宁心安神等治法改善相应的神志病症，所创之方有七福饮、养心汤、保元汤、天王补心丹、安神定志丸等，所用之药也大多归属心经，如生地、当归、夜交藤、柏子仁、朱砂、栀子、犀角、牡丹皮等。

研究显示，血瘀证是最主要、最常见的心衰中医证型之一[9]，水停痰实次之，而“郁证”的病机多为肝郁气滞痰阻[10-11]，因此活血化瘀、疏肝理气成为心衰后抑郁的治疗总则。本研究采用的益心解郁汤主方由丹参、郁金而成，两药为慢性心衰治疗组方中使用频次较高的药味，具有活血利水化痰之效[12]。实验研究显示，丹参主要成分丹参多酚酸对抑郁模型大鼠认知功能有改善作用[13]，丹参酮类及丹酚酸具有抗氧化、改善微循环、神经保护、内分泌调控等作用，可改善抑郁症发生过程中的氧化应激、神经损伤和内分泌紊乱等[14]。温郁金水提物可改善卒中后抑郁症大鼠的自发探索行为，提高大鼠对奖赏行为的反应性[15]。基于中医传承辅助系统的临床研究显示，郁金、丹参是国家级名老中医刘玉洁教授治疗中风后抑郁的常用药物之一[16]。全瓜蒌、薤白、降香、枳壳、陈皮、桔梗等理气宽胸化痰，珍珠母、麦冬、熟地、远志、合欢皮、夜交藤等滋阴养心安神，茯苓、泽泻、桂枝利尿通络。临床上反映心脏收缩功能较直观的指标为心超中的EF及FS，而血清中BNP含量则与心衰程度成正比。氨基末端脑钠肽（NT-proBNP）为脑钠肽家族成员，有研究显示抑郁障碍与收缩性心衰患者血中NT-proBNP水平呈正相关[17]。BDNF可对抗应激诱发的神经元损害，并可能影响海马的神经元再生，而海马被认为参与情绪障碍的发病机制[18-20]。此外，BDNF对神经元的存活、分化、生长发育起重要作用，并能防止神经元受损死亡，改善神经元的病理状态，促进受损伤神经元再生及分化，是成熟的中枢及周围神经系统的神经元维持生存及正常生理功能所必需[19-21]。临床研究显示外周血中BDNF与抑郁症发病有明显的关系[22-24]，与抑郁严重度呈明显负相关[25]，是评估抑郁症的重要指标之一。本研究显示通过8周治疗，可见益心解郁汤组患者治疗后EF升高（P < 0.05），BNP水平降低（P < 0.05），说明其心功能较治疗前有所改善，BDNF含量显著升高（P < 0.05），其治疗后与心衰对照组相比亦有明显改善（P < 0.05）。由此可见，益心解郁汤能够提高心衰后抑郁患者心功能、血清BDNF水平，与后期评估患者SF-36及HAMD量表基本一致。

“心主神明”是中医学的一个重要基础理论，它贯彻于整个中医学理论体系，体现在理、法、方、药诸多方面，对临床实践有着重要的理论指导意义。经益心解郁之法患者在心脏、心理两个层面得到改善，达到身心同治，同时也为“心主神明”理论研究提供了实验研究基础。但本研究的不足之处在于样本量偏小，今后仍需要进一步多方面扩大规模的随机临床试验研究考证。另外，本研究只是从患者心功能及血清BDNF变化方面观察分析，具有局限性，没有对其他神经递质及影像学等方面进行综合研究，对益心解郁汤的长期疗效及预后没有随访观察，需要将来进一步研究。

[参考文献]

[1] Alan SG，Dariush M，Véronique LR，et al. Heart disease and stroke statistics-2013 update：a report from the american heart association [J]. Circulation，2013，127（1）：e6-e245.

[2] Freedland KE，Rich MW，Skala JA，et al. Prevalence of depression in hospitalized patients with congestive heart failure [J]. Psychosom Med，2003，65（1）：119-128.

[3] Rutledge T，Reis VA，Linke SE，et al. Depression in heart failure a meta-analytic review of prevalence， intervention effects， and associations with clinical outcomes [J]. J Am Col Cardiol，2006，48（8）：1527-1537.

[4] Wei J，Maragatha K，Michael S，et al. Prognostic value of anxiety and depression in patients with chronic heart failure [J]. Circulation，2004，110（22）：3452-3456.

[5] 陈琦玲，胡大一.建立双心医学三道干预防线[J].中国全科医学，2015，18（26）：3134-3136.

[6] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志，2014，42（2）：98-122.

[7] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002.

[8] 中华医学会精神学会.中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）[M].济南：山东科学技术出版社，2001：87-89.

[9] 张鹏，赵慧辉，陈婵，等.慢性心力衰竭常见证候和证候要素的现代文献研究[J].中华中医药杂志，2011，26（10）：2378-2381.

[10] 司鹏飞，李成卫，王庆国.基于知识考古学的中医郁证理论演变分析[J].中医学报，2015，30（1）：59-62.

[11] 巴建全，王伟.郁证辨治思路探颐[J].中华中医药杂志，2016，31（1）：163-164.

[12] 赵鑫，崔向宁.基于中医传承辅助系统的治疗慢性心力衰竭方剂组方规律分析[J].中国实验方剂学杂志，2012， 18（19）：8-11.

[13] 贾立娜，于鲁璐，陈欠欠，等.丹参多酚酸对抑郁模型大鼠认知功能的改善作用[J].中华行为医学与脑科学杂志，2016，25（4）：289-294.

[14] 潘菊华，王彦云，张永超.丹参抗抑郁作用新探[J].环球中医药，2014，7（6）：488-491.

[15] 钱海兵，王毅，黄国钧.温郁金水提物对卒中后抑郁症大鼠行为及血管新生的影响[J].时珍国医国药，2012， 23（7）：1709-1711.

[16] 段红莉.数据挖掘与分析刘玉洁教授治疗中风后抑郁临证经验——基于中医传承辅助系统[J].中国中医药现代远程教育，2016，14（3）：52-58.

[17] 徐素丹，卢永昕，苏冠华，等.抑郁障碍对慢性收缩性心力衰竭患者sST2、NT-pro BNP和Ghrelin水平及预后的影响[J].华中科技大学学报：医学版，2014，4（3）：285-291.

[18] 李鸿娜，颜红.中医药对抑郁动物模型海马结构影响的研究进展[J].世界中医药，2015，10（11）：1802-1805.

[19] 张莹，苏敬泽，高铸烨，等.心肌梗死 PCI 术后患者焦虑抑郁状态的中医证候分布特点研究[J].世界中医药，2015， 10（6）：938-941.

[20] 关梓桐，张文洁，李悦，等.急性心肌梗死后抑郁大鼠前炎症细胞因子肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的变化规律[J].环球中医药，2015，8（12）：1446-1451.

[21] 陈才，雷晓君.美洛昔康对慢性应激大鼠抑郁行为的影响分析[J].中外医学研究，2016，14（22）：157-158.

[22] 易正辉，方贻儒，王祖承.抑郁症神经生化和神经电生理学研究进展[J].中国新药与临床杂志，2005，24（9）：676-679.

[23] 乔卉，安书成，徐畅.BDNF与抑郁症的研究现状及进展[J].生理科学进展，2011，42（3）：195-200.

[24] 喻云平，余红岚，费樱，等.抑郁症患者外周血BDNF、IDO、CORT水平及Treg细胞的研究[J].贵阳医学院學报，2015，40（8）：852-855.

[25] Duman RS，Monteggia LA. Neurotrophic model for stress related mood disorders [J]. Biol Psychiatry，2006，59（12）：1116-1127.