拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎发生YMDD变异的疗效观察

龚 清，艾常赞

(1.宜都市第一人民医院感染科，湖北 宜都 443300； 2.宜都市松木坪镇中心卫生院内科，湖北 宜都 443314)

拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎发生YMDD变异的疗效观察

龚 清1*，艾常赞2

(1.宜都市第一人民医院感染科，湖北 宜都 443300； 2.宜都市松木坪镇中心卫生院内科，湖北 宜都 443314)

目的：探讨拉米夫定联合阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)发生DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(tyrosine-methionine-aspartate-aspartate，YMDD)变异的疗效。方法：选取2012年1月—2016年1月宜都市第一人民医院收治的经拉米夫定治疗后出现YMDD变异的CHB患者104例作为研究对象，以随机数字表法分为观察组和对照组，每组52例。对照组患者给予阿德福韦酯治疗，观察组患者在对照组的基础上加用拉米夫定治疗。观察两组患者肝功能指标变化情况，比较两组患者HBV-DNA转阴、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)转阴及YMDD变异情况。结果：治疗后，两组患者血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和总胆红素水平均明显低于治疗前，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组患者HBV-DNA及HBeAg转阴率均明显高于对照组，YMDD变异率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者均无明显不良反应。结论：拉米夫定联合阿德福韦酯治疗CHB发生YMDD变异的疗效显著，安全性高。

慢性乙型肝炎； DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸变异； 阿德福韦酯； 拉米夫定

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)指乙肝病毒(HBV)检测阳性、病程>6个月或发病日期不明而临床有CHB表现者[1]，以持续抑制或终止HBV复制为主要治疗原则。拉米夫定(LAM)是治疗CHB的常用药，具有较强的抗HBV作用，但长期使用可造成HBV DNA聚合酶逆转录酶区的C亚区酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(tyrosine-methionine-aspartate-aspartate，YMDD)变异，产生耐药性，使病情反复[2]。针对LAM治疗后出现的YMDD变异株感染，临床多联合或更换阿德福韦酯(adefovir dipivoxil，ADV)治疗[3-4]。本研究探讨了LAM联合ADV治疗CHB发生YMDD变异的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2012年1月—2016年1月宜都市第一人民医院收治的经LAM 治疗后出现YMDD变异的CHB患者104例作为研究对象。纳入标准：均符合CHB相关诊断标准，表面抗原分子(HBsAg)、E抗原(HBeAg)阳性时间>6个月；经荧光定量聚合酶链式反应检测证实为YMDD变异。排除标准：感染其他肝炎病毒、合并酒精性、自身免疫性肝病及其他肝脏器质性疾病者；肝肾功能障碍、酗酒、吸毒、妊娠或哺乳及近期应用免疫调节剂者。根据随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组52例。对照组患者中，男性35例，女性17例；年龄28～75岁，平均(41.85±10.43)岁；病程1～8年，平均(3.24±1.62)年。观察组患者中，男性33例，女性19例；年龄26～77岁，平均(42.08±10.55)岁；病程1～9年，平均(3.37±1.70)年。两组患者一般资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法

对照组患者给予阿德福韦酯胶囊10 mg、1日1次、口服；观察组患者在对照组的基础上加用拉米夫定片100 mg、1日1次、口服。两组患者的疗程均为52周，且在治疗过程中可酌情给予氨基酸、维生素等，但不给予降酶药(甘草酸类、双环醇等)。

1.3 观察指标

观察两组患者的肝功能指标、HBV-DNA转阴(<5.0×102IU/ml)、HBeAg转阴及YMDD变异情况。肝功能指标包括血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)，均采用全自动生化仪检测；HBV-DNA和YMDD变异采用荧光定量聚合酶链式反应检测；HBeAg采用酶联免疫吸附法检测。观察两组患者用药后不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标比较

治疗后，两组患者血清ALT、AST和TBIL水平均明显低于治疗前，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 两组患者HBV-DNA转阴、HBeAg转阴及YMDD变异情况比较

治疗后，观察组患者HBV-DNA及HBeAg转阴率均明显高于对照组，YMDD变异率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

组别时间ALT/(U/L)AST/(U/L)TBIL/(μmol/L)观察组(n=52)治疗前14087±60019317±39263114±940治疗后3975±1163△∗3178±941△∗1787±447△∗对照组(n=52)治疗前14281±56349287±40123066±923治疗后7461±2144△5167±1995△2064±682△

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，*P<0.05

Note：vs. before treatment,△P<0.05; vs. control group,*P<0.05

表2 两组患者HBV-DNA转阴、HBeAg转阴及YMDD变异情况比较[例(%)]

2.3 两组患者不良反应发生情况

治疗期间，两组患者均未出现肝、肾功能损伤等严重不良反应，仅有少数患者出现胃肠道反应、发热、乏力，且均为一过性，不影响继续治疗。

3 讨论

HBV感染呈世界性流行，不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。据估计，全世界约有3亿人携带HBV，而我国病毒携带者达1.2亿，慢性肝炎患者有0.2亿，每年因此死亡的人数近50万。感染HBV后表现多样，急性乙型病毒性肝炎通常可恢复，但绝大多数患者都会发展成为CHB[5-6]。而CHB可导致肝硬化、肝衰竭和肝癌。抑制CHB患者的HBV复制是治疗关键，持久抑制HBV，减轻肝细胞损伤，可阻止病情恶化及并发症发生，延长患者生存时间、改善预后[7-8]。拉米夫定为CHB治疗药物，可通过降低HBV逆转录酶活性而阻断HBV-DNA合成，疗效肯定，口服方便，但长期服用可引起YMDD变异，产生LAM耐药性[9-10]。30%的CHB患者在服药1年时发生了YMDD变异，服药时间延长到2年时，病毒变异率达到58%。发生YMDD变异后，部分患者病情加重，严重者导致死亡。因此，如此处理拉米夫定的耐药性成为肝病医师急需解决的重要问题[11-12]。选择合适的抗HBV药用于YMDD变异的CHB患者的救援治疗显得尤为重要。

ADV为嘌呤类核苷类似物，进入体内后被迅速水解而发挥抗病毒作用，可抑制HBV-DNA多聚酶活性，并阻断HBV复制，最终杀死病毒，其对YMDD变异株亦有明显抑制作用，且不良反应少，患者变异率低，2年变异率为1.6%～3%，是长期服用以巩固病情的理想抗病毒药[13]。ADV与LAM联用，可起到协同作用，提高患者预后[14]。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清ALT、AST和TBIL水平均明显低于治疗前，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者HBV-DNA及HBeAg转阴率均明显高于对照组，YMDD变异率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且两组患者均无明显不良反应发生，与田珊红等[15]的研究结果相似。

综上所述，LAM联合ADV治疗CHB发生YMDD变异的疗效显著，安全性高。

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Observation on Efficacy of Lamivudine Combined with Adefovirin Treatment of Chronic Hepatitis B with YMDD Mutation

GONG Qing1, AI Changzan2

(1.Dept.of Infectious Disease, the First People’s Hospital of Yidu, Hubei Yidu 443300, China; 2.Dept.of Internal Medicine, Songmuping Central Health Center, Hubei Yidu 443314, China)

OBJECTIVE：To probe into the efficacy of lamivudine combined with adefovir in treatment of chronic hepatitis B(CHB)with tyrosine-methionine-aspartate-aspartate(YMDD)mutation. METHODS：After treatment with lamivudine, 108 cases of patients with CHB with YMDD mutation admitted into the First People’s Hospital of Yidu from Jan. 2012 to Jan. 2016 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 52 cases in each. The control group was treated with adefovir, while the observation group additionally received lamivudine based on the control group. Changed of liver function indicatorsin two groups were compared, the negative rate of HBV DNA and HBeAg and YMDD mutation of two groups were compared. RESULTS：After treatment, the serum ALT, AST and TBIL of two groups decreased significantly compared with before treatment, and observation group were significantly lower than control group, with statistically significant difference(P<0.05).The negative rate of HBV-DNA and HBeAg in observation group was significantly higher than that of control group, yet the rate of YMDD mutation was lower than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). There were no obvious adverse drug reactions in two groups. CONCLUSIONS：The efficacy of lamivudine combined with adefovir in treatment of chronic hepatitis B with YMDD mutations remarkable, with high safety.

Chronic hepatitis B; YMDD mutation; Adefovir; Lamivudine

R978.7

A

1672-2124(2017)04-0523-03

2016-11-18)

*主治医师。研究方向：感染内科。E-mail：gogi@qq.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.036