托伐普坦治疗高龄难治性心力衰竭患者的疗效观察

杨志健，杨 文，张春燕，于晓红，朱文娅，黄学飞 （北京海军总医院干部消化内科，北京 100048）

托伐普坦治疗高龄难治性心力衰竭患者的疗效观察

杨志健，杨 文，张春燕，于晓红，朱文娅，黄学飞 （北京海军总医院干部消化内科，北京 100048）

目的：观察托伐普坦在高龄难治性心力衰竭患者中的安全性及疗效。方法：对我院干部消化内科收治的24例常规治疗效果不佳的高龄难治性心力衰竭患者加用托伐普坦，观察患者心率（HR）、血压（BP）、呼吸频率（RR）、末梢血氧饱和度（SPO2）、24 h尿量、体质量、每搏输出量（SV）、左室射血分数（LVEF）、血钠（Na）、血钾（K）、B型尿钠酸（BNP）、尿酸、体征及不良反应。结果：托伐普坦可明显改善难治性心衰患者的SV[（64.4 ± 11.3） mL vs （59.8 ± 8.6） mL，P ＜ 0.05]、LVEF[（48.6 ± 9.1）% vs （36.2 ± 6.5）%，P ＜ 0.05]，增加24 h尿量[（2 034.8 ± 492.2） mL vs （1 042.5 ± 238.2） mL，P ＜ 0.01]，提高血Na[（142.2 ± 9.3） mmol·L-1vs （127.9 ± 7.6） mmol·L-1，P ＜ 0.05]、SPO2[（97.4 ± 2.5）% vs （89.2 ± 9.6）%，P ＜ 0.05]，减低HR[（92.7 ± 12.2）次·min-1vs （125.3 ± 18.8）次·min-1，P ＜ 0.05]、RR[（20.2 ± 2.6）次·min-1vs （29.7 ± 5.6）次·min-1，P ＜0.05]、BNP[（450.7 ± 65.2） ng·L-1vs （2 200.8 ± 128.5） ng·mL-1，P ＜ 0.01]，减轻肺部啰音、下肢水肿及体质量，对血K、血压、尿酸、血渗透压无影响。结论：对于常规治疗效果不佳的高龄难治性心衰患者，短期使用托伐普坦可进一步改善心功能及体征，密切监测可避免血钠快速升高等不良反应。

托伐普坦；难治性心力衰竭；高龄；利尿剂

随着人口老龄化的到来，终末期难治性心力衰竭患者越来越多，常规治疗效果不佳，死亡率较高，加重社会医疗经济负担。利尿剂是心衰治疗的基石，但长期及大剂量使用利尿药常有电解质紊乱、神经激素激活、肾功能不全等不良反应，进而出现利尿剂抵抗是难治性心力衰竭病死率升高的主要原因。托伐普坦是一种选择性血管加压素V2受体拮抗剂，主要作用于肾小球集合管，减少水通道蛋白表达，达到减少水重吸收的目的，该药已被美国食品和药品管理局批准用于心力衰竭的治疗，但在高龄、难治性心衰患者中的有效性及安全性研究较少。本研究选取24例因难治性心力衰竭住院的高龄患者在常规治疗效果不佳的基础上短期加用托伐普坦，评价其疗效及安全性，为临床上在高龄难治性心衰患者中使用托伐普坦提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2014年6月 – 2016年9月因心力衰竭恶化入我院干部消化内科的高龄患者，入选标准：年龄小于90岁，男女不限，近1年内因急性心功能不全入院或在急诊就诊≥2次，入院时美国纽约心脏病协会心功能分级Ⅲ – Ⅳ级，有明确的肺部啰音、下肢凹陷性水肿、呼吸困难或颈静脉怒张等心功能不全症状及体征。排除标准：年龄小于70岁，使用心室辅助装置，可疑低血容量，肥厚性心肌病，意识障碍，1个月内有急性冠状动脉事件并行介入手术或冠状动脉旁路移植术，急性心肌炎，排尿困难，血糖异常波动，严重室性心律失常，6个月内有脑血管疾病，血肌酐大于3 mg・dL-1，血清胆红素大于3 mg・dL-1。经上述入选标准及排除标准筛选后共纳入患者24例，年龄（76.4 ± 12.3）岁，合并高血压病18例，冠心病16例，慢性肾功能不全11例，2型糖尿病9例，心房颤动6例，慢性阻塞性肺疾病5例，胸腔积液6例（中量4例，少量2例）。其中美国纽约心脏病协会心功能分级：Ⅲ级20例，Ⅳ级4例。

1.2 治疗方法

入组患者均给予规范的抗心衰治疗，包括袢利尿药、地高辛、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体抑制剂、醛固酮阻滞剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类药物等，但症状改善不明显或者出现恶化，此时加用托伐普坦（苏麦卡，规格：15 mg，浙江大冢制药有限公司）治疗，托伐普坦（15 mg，qd，po）均于当日清晨服用，如尿量小于1500 mL，次日可将剂量增至30 mg，3 d为一周期复查血常规、肝肾功能、BNP、血渗透压、心脏超声，每日详细查体，如出现并发症及时停药，对加用托伐普坦治疗前及治疗1周时的结果进行比较。

1.3 观察指标及判定标准

观察指标如下：1）患者一般状态：心率（HR）、血压（BP）、呼吸频率（RR）、末梢血氧饱和度（SPO2）；2）24 h尿量、肺部啰音、下肢水肿情况、体质量；3）心脏超声参数：每搏输出量（SV）、左室射血分数（LVEF）；4）血生化指标：血钠（Na）、血钾（K）、B型尿钠酸（BNP）、尿酸、血渗透压。

心功能改善判定标准如下：1）显效：患者心悸、呼吸困难、全身水肿等心力衰竭的症状消失，心功能提升至少I级以上；2）有效：上述症状有程度不等的改善，但没有达到基本消失的情况，心功能仅提升I级；3）无效：患者上述几项中都没有好转或加重。

1.4 统计学处理

采用SPSS 16.0软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析，单向有序行×列表资料采用秩转换的非参数检验，P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及不良反应

24例患者中20例患者完成1周的治疗及观察，无死亡病例，出现烦渴症状16例（66.7%）。其中显效15例，呼吸困难及颈静脉怒张消失，肺部啰音消失，水肿情况明显缓解，夜间无憋醒，无阵发性呼吸困难，可脱离吸氧。在显效的15例患者中，3例原有中量胸水的患者有2例减少为少量，1例胸水消失；1例原有少量胸水的患者治疗后胸水完全消失；有效5例，呼吸困难及颈静脉怒张减轻，大部分肺部湿啰音消失，3例患者睡眠时仍需抬高床头，无阵发性呼吸困难，仍需间断吸氧，1例有少量胸水的患者经治疗后胸水完全消失。其余4例患者治疗后尿量增加，在治疗期间并发肺部感染病情加重转入ICU继续治疗。显效及有效总有效率为83.33%。

其中3例（12.5%）患者在第3天出现血钠分别快速升至151.0 mmol・L-1、152.0 mmol・L-1、156.0 mmol・L-1，伴有烦渴症状，血渗透压均正常，无其余特殊神经症状，给予停用托伐普坦，适当增加饮水量及输注葡萄糖注射液后患者血钠逐渐降至正常，该3例患者治疗首日总尿量均超过4500 mL。24例患者中维持服用托伐普坦15 mg的共计18例，其余6例患者服药第2日均增加托伐普坦剂量至30 mg。

2.2 托伐普坦对难治性心衰患者生命体征的影响

托伐普坦可显著改善难治性心衰患者症状，对HR、RR、SPO2、尿量及体质量的影响详见表1。

表1 托伐普坦对高龄难治性心衰患者生命体征的影响. n = 20Tab 1 Effect of tolvaptan on vital signs in elderly patients with refractory heart failure. n = 20

2.3 托伐普坦对难治性心衰患者心脏超声参数及血压的影响

托伐普坦可提高难治性心衰患者的每搏输出量及射血分数，对收缩压及平均压无显著影响，详见表2。

表2 托伐普坦对高龄难治性心衰患者心脏超声参数及血压的影响. n = 20Tab 2 Effect of tolvaptan on echocardiography parameters and blood pressure in elderly patients with refractory heart failure. n = 20

2.4 托伐普坦对难治性心衰患者理化参数的影响

托伐普坦可提高心衰患者血钠，降低BNP，对血钾、血酸及血渗透压无显著影响，详见表3。

表3 托伐普坦对高龄难治性心衰患者理化参数的影响. n = 20Tab 3 Effect of tolvaptan on chemical parameters of elderly patients with refractory heart failure. n = 20

2.5 心功能分级对托伐普坦治疗效果的影响

20例Ⅲ级心衰患者，症状完全改善（显效）的有14例（70.0%），症状部分缓解（有效）的有3例（15.0%），3例因肺部感染转入ICU治疗，总有效率85%；4例Ⅳ级心衰患者中，有2例完全缓解（50.0%），有1例部分缓解（25.0%），1例因肺部感染转入ICU治疗，有效率75.0%。

3 讨论

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，病死率极高，临床上多在心衰稳定期使用β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂等改善心脏重构达到“治本”的目的，在急性期联合应用“强心、利尿、扩血管”的方法达到控制心衰、缓解呼吸困难、减轻水肿及减少浆膜腔积液等“治标”的目的。利尿剂是治疗心衰的基石，但难治性心衰常伴有利尿剂抵抗，急性失代偿性心力衰竭中，出现利尿剂抵抗的比例甚至高达30%[1]，在心功能Ⅲ ～ Ⅳ级的心衰患者中，发生利尿剂抵抗的可能性更高，利尿剂抵抗的机制主要包括以下几个原因[2]：1）血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺刺激近端和远端肾小管对钠盐的重吸收；2）醛固酮易化集合管对钠盐的重吸收；3）心房利尿钠肽抵抗加重心衰时水钠潴留；4）长期应用袢利尿药可导致远端肾小管显著肥厚，进而增加钠盐的重吸收。发生利尿剂抵抗时如果为了加强利尿而加大利尿剂的使用，会激活RAS和交感神经系统，造成肾脏血流的减少，影响肾脏功能，利尿效果更差，形成一个恶性循环。钠盐的重吸收往往伴随水的重吸收，同时心力衰竭时有效循环血量降低会激活血管加压素，导致血管收缩、左室后负荷增加、心肌重构，激活肾脏血管加压素2受体（V2R），导致游离水重吸收增加，容量负荷增加[3]，故心衰多引起等容或高容量性稀释性低钠血症。

精氨酸加压素（AVP）受体有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），其中分布于肾脏集合管细胞基底侧膜的V2R通过激活蛋白激酶A（PKA）使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白-2（AQP-2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。托伐普坦作为V2R拮抗剂，主要作用于肾小球集合管的血管加压素V2受体（V2R），其亲和力是天然精氨酸加压素的1.8倍[4]，可抑制细胞内环腺苷酸升高，减少水通道蛋白表达，达到减少水重吸收的目的[5]，有效的减小心脏的容量负荷，其主要的优势在于排水的同时不增加钠离子的排泄，故适用于等容或高容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化腹水[6]、抗利尿激素分泌异常综合征[7]等。同时有研究[8-9]证实，与呋塞米等传统袢利尿剂相比，在心衰患者的治疗中，托伐普坦在增加明显尿量的同时不会减少肾脏血流，不会导致RAS系统和交感神经系统的激活，不影响肾功能，不引起心脏重构等易化恶性心律失常事件等并发症的发生。

既往很多研究[10-13]表明托伐普坦在心衰治疗中的有效性，但在高龄难治性心衰患者中的有效性研究较少。高龄患者各器官或多或少存在功能障碍，特别是肝肾功能减低，对药物的耐受性降低，本研究入组24例高龄难治性心衰患者，在使用托伐普坦1周后，反映容量负荷过大的指标如肺部啰音、下肢水肿、体质量、心率、呼吸频率等显著下降，患者症状明显改善，对血压、渗透压、尿酸等指标无明显影响，虽有3例患者出现血钠显著升高，但积极给予补液治疗后好转，故短期使用托伐普坦可进一步改善高龄难治性心衰患者的心功能，密切监测可避免血钠快速升高等不良反应。

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Observation of curative effect of tolvaptan in elderly patients with refractory heart failure

YANG Zhi-jian, YANG Wen, ZHANG Chun-yan, YU Xiao-hong, ZHU Wen-ya, HUANG Xue-fei
(Department of Gastroenterology, Navy General Hospital of Chinese People's Liberation Army, Beijing 100048, China)

Objective:To observe the safety and efficacy of tolvaptan in elderly patients with refractory heart failure.Methods:Because of the poor effects of routine treatment, 24 cases of elderly patients with refractory heart failure were added with tolvaptan. Their heart rate (HR), blood pressure (BP), respiratory rate (RR), oxygen saturation of peripheral (SPO2), 24-hour urine, body mass, stroke volume (SV), left ventricular ejection fraction (LVEF), serum sodium (Na), serum potassium (K), type B brain natriuretic peptide (BNP), uric acid, signs and side effects were observed.Results:Tolvaptan could signif i cantly improve the SV [(64.4 ± 11.3) mL vs (59.8 ± 8.6) mL, P ＜ 0.05], LVEF [(48.6 ± 9.1)% vs (36.2 ± 6.5)%, P ＜ 0.05], increase 24-hour urine [(2 034.8 ± 492.2) mL vs (1 042.5 ± 238.2) mL, P ＜ 0.01], Na [(142.2 ± 9.3) mmol·L-1vs (127.9 ± 7.6) mmol·L-1, P ＜ 0.05] and SPO2[(97.4 ± 2.5)% vs (89.2 ± 9.6)%, P ＜ 0.05], lower HR [(92.7 ± 12.2) time·min-1vs (125.3 ± 18.8) time·min-1, P ＜ 0.05], RR [(20.2 ± 2.6) time·min-1vs (29.7 ± 5.6) time·min-1, P ＜ 0.05] and BNP [(450.7 ± 65.2) ng·L-1vs (2 200.8 ± 128.5) ng·mL-1, P ＜ 0.01], reduce the moist rales, lower limb edema and body mass, without affecting the blood potassium, blood pressure, uric acid and osmotic pressure.Conclusion:Short time tolvaptan application could improve the heart function of patients with refractory heart failure whose routine treatment were poor, and avoid side effects like rapid increase of serum sodium and so on by close clinical monitoring.

Tolvaptan; Refractory heart failure; Elder; Diuretic

R541.6; R969.4

A

1672 – 8157(2017)02 – 0072 – 04

2017-01-06

2017-02-16）

总后医药卫生科研计划课题（CWS11J025）

张春燕，女，副主任医师，研究方向：老年医学。

E-mail：xchunxchun@163.com

杨志健，男，硕士研究生，主治医师，研究方向：老年医学。E-mail：27334556@qq.com