门冬酰胺酶联合GDP方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤的临床疗效观察

2017-05-08左文丽邓梅尹青松杜建伟朱兴虎

中国肿瘤临床 2017年7期

左文丽邓梅尹青松杜建伟朱兴虎

·临床研究与应用·

左文丽邓梅尹青松杜建伟朱兴虎

目的：观察左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）联合GDP方案治疗结外NK/T细胞淋巴瘤［extranodal natural killer（NK）/ T-cell lymphoma，ENKL］的临床疗效及不良反应。方法：分析2012年1月至2014年1月间郑州大学附属肿瘤医院收治的初治结外鼻腔NK/T细胞淋巴瘤39例，采用L-GDP方案治疗，具体剂量为左旋门冬酰胺酶6 000/m2，qod×8，d1开始；吉西他滨1 000 mg/m2，d1，8；顺铂90 mg/m2，d1；地塞米松10 mg，d1～4，每21 d为1个周期，完成所有疗程后评价疗效，每周期评价不良反应发生情况，化疗后根据分期选择是否联合放疗或自体移植，观察疗效及不良反应。结果：39例患者接受中位6个周期L-GDP方案化疗，完全缓解（complete response，CR）为24例，部分缓解（partial response，PR）为7例，疾病稳定（stable disease，SD）为6例，疾病进展（progressive disease，PD）为2例，总有效率（RR=CR+PR）为79.5%（31/39），全组患者2年无进展生存期（progression-free survival，PFS）为71.8%（28/39），总生存期（overall survival，OS）为87.2%（34/39）。主要不良反应为胃肠道反应和骨髓抑制及轻度凝血功能异常，25例（64.1%）患者出现恶心呕吐，均能耐受。Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少和血小板减少发生率为15.4%（6/39），82.1%（32/39）的患者出现凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial prothrombin time，APPT）轻度延长，可自行恢复。未有因严重不良反应而中断治疗者。结论：L-GDP方案是鼻腔NK/T细胞淋巴瘤安全有效的治疗方案。

左旋门冬酰胺酶吉西他滨顺铂结外NK/T细胞淋巴瘤

结外NK/T细胞淋巴瘤［extranodal natural killer（NK）/T-cell lymphoma，ENKL］是一类高度侵袭EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相关的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），来源于成熟NK/T细胞，其受累部位多为淋巴结外器官，肿瘤仅局限于鼻腔或直接侵犯相邻区域组织和结构，区域淋巴结侵犯或远处转移少见，分期多为临床Ⅰ、Ⅱ期。早期病变疗效较佳，晚期预后极差［1］。ENKL在西方国家发病率较低，在全部恶性淋巴瘤中不足1%，在亚洲及南美洲人群发病率较高，占全部恶性淋巴瘤的3%～9%［2-3］。在中国尤为高发，具有明显的种族特异性［4-5］。NK/T细胞淋巴瘤对含蒽环类药物的化疗方案如CHOP等不敏感，远期疗效差，故积极寻找安全有效的治疗方案是提高NK/T细胞淋巴瘤患者长期生存的有效手段。郑州大学附属肿瘤医院自2012年1月至2014年1月间采用左旋门冬酰胺酶（L-asparagi⁃nase，L-ASP）联合GDP方案治疗ENKL患者39例，疗效确切，且耐受性较好。本研究旨在分析门冬酰胺酶联合GDP方案治疗ENKL的临床疗效观察。

1 材料与方法

1.1 病例资料

本研究回顾性分析郑州大学附属肿瘤医院2012年1月至2014年1月间采用L-GDP方案治疗的39例初治ENKL患者，所有病例均经组织活检，并行病理形态学及免疫组织化学检查确诊，CD56（+）、CD3（+）、CD45RO（+）或CD2（+）等，同时B细胞抗原标志CD19、CD20、CD79a阴性。其中男性29例，女性10例，年龄为18～67岁，中位年龄为47岁。Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期患者24例，Ⅲ～Ⅳ期患者15例。国际预后指数（IPI）0～1分27例，≥2分为12例。39例患者T细胞抗原受体（T cell receptor，TCR）重排均为阳性。患者均接受EBV检查，其中24例患者为阳性。所有患者在治疗前均行血常规、心肝肾功、凝血功能、淀粉酶检测，均行头、胸、腹、盆及病灶部位的全身影像学检查（CT、MRI或PET-CT）及骨髓检测，用药期间定期复查上述指标，化疗后每2个周期进行影像学检查，评价疗效。随访时间截至2016年1月。全部患者KPS评分≥60分，无化疗禁忌证。具有完整临床资料及随访。多数患者出现恶心、呕吐等不良反应，但均能完成全部疗程，全部患者未出现严重不良应而中断治疗，均可进行近期及远期疗效的评价。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法全组患者均接受L-GDP方案：LASP 6 000/m2，qod×8，d1开始；吉西他滨1 000 mg/m2，d1，8；顺铂90 mg/m2，d1；地塞米松10 mg，d1～4，每21 d为1个周期，完成所有治疗后评价疗效，每周期评价不良反应发生情况，Ⅰ～Ⅱ期患者完成4～6个周期化疗后行放疗。Ⅲ、Ⅳ期患者完成6个周期化疗后达到完全缓解（complete response，CR）或仅有单一残留病灶者给予受累野放疗。

1.2.2 疗效及不良反应评价疗效评判标准依照世界卫生组织（WHO）疗效评价标准进行临床评估，疗效分为CR、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive dis⁃ease，PD）。CR+PR为总有效率（RR），无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。根据患者的临床检查、相关影像学检查及骨髓穿刺结果，每化疗2个周期进行客观评价1次，若达RR或SD，继续第3个周期化疗，PD患者采用其他二线方案。不良反应依照WHO对抗癌药物急性与亚急性反应的分度标准进行分类。化疗1个周期以上患者可行不良反应评估。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析，应用Fisher确切概率法比较疗效。不良反应依照WHO评价标准进行临床评估，分为0～4级。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

全组39例患者中，共接受L-GDP方案治疗243个周期，中位治疗周期数为6个。CR为24例，PR为7例，SD为6例，PD为2例，RR为79.5%（31/39）。截至随访结束时间，全组患者2年PFS为71.8%（28/39），OS为87.2%（34/39）。

2.2 不良反应

化疗期间患者主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应及轻度的凝血功能异常。患者均出现程度不同的白细胞减少、血红蛋白降低及血小板减少等骨髓抑制现象，并以白细胞降低为主，Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少和血小板减少发生率为15.4%（6/39）。25例（64.1%）患者出现恶心呕吐，对症治疗后均能耐受。32例患者出现凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial prothrombin time，APPT）轻度延长，可自行恢复。全部患者未出现严重不良反应而中断治疗。

3 讨论

ENKL多发生于鼻部，其次为咽、扁桃体，骨髓和中枢神经系统罕见，很少累及淋巴结。原发于鼻腔的病例，最常见的临床症状为鼻塞、鼻出血、局部肿胀、糜烂、坏死；晚期可出现硬腭穿孔、颅神经麻痹等。其生物学表现高度恶性，较易出现局部复发及远处转移。因此，应积极地寻求更为安全有效的治疗新方案，早期综合治疗是提高远期生存的有效手段之一［6］。近年来，由于非蒽环类药物为基础的化疗和前期同步放化疗等新的治疗策略的执行，ENLK的治愈率大幅提高［7］。

L-ASP可水解血清中的门冬酰胺，NK/T细胞淋巴瘤细胞缺乏门冬酰胺合成酶，难以自身合成门冬酰胺。门冬酰胺缺乏可影响肿瘤细胞DNA合成，使肿瘤细胞的增殖受限，最终使L-ASP在NK/T细胞淋巴瘤中发挥抗肿瘤作用［8］。虽然，目前对于ENLK尚无标准治疗方案，但自2010年版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南开始，以L-ASP为基础的联合化疗已作为NK/T细胞淋巴瘤的一线治疗被广泛应用。如前所述，NK/T细胞淋巴瘤对含蒽环类药物的化疗方案如CHOP不敏感，这与其表达多药耐药的P-糖蛋白相关。该蛋白为膜转运蛋白，具有通道蛋白质的性质，可以将细胞内的药物泵出细胞外，使细胞内药物浓度降低，从而减弱药效，可引起NK/T细胞淋巴瘤对蒽环类等脂类细胞毒性药物产生耐药［9-10］。吉西他滨、甲氨蝶呤等非P糖蛋白耐药相关的化疗药物已被多个研究中心证实对NK/T细胞淋巴瘤有明确的疗效［11-12］。但有些方案不良反应较大，如SMILE方案，疗效和不良反应同样突出，Ⅳ度骨髓抑制达到90%以上［13］，很多患者不能耐受，如果不做剂量调整则临床上很难推广应用。本研究采用L-GDP方案治疗39例初治ENKTL患者，至化疗结束时CR为24例，PR为7例，SD为6例，PD为2例，RR为79.5%。截至随访结束时间，全组患者2年PFS为71.8%，OS为87.2%，疗效较显著，和国内其他中心报道相一致［14-15］。而且，不良反应多为可控制的骨髓抑制、胃肠道反应及凝血功能异常。顺铂相比于奥沙利铂具有更经济实用的优点，虽然胃肠道反应比奥沙利铂稍重，但本研究方案中加入地塞米松以减轻胃肠道反应，同时地塞米松对淋巴系统肿瘤有增加疗效的作用。25例（64.1%）患者出现轻至中度的胃肠道反应，经止吐、护胃、补充水电解质等对症处理后患者均能耐受化疗；6例出现Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少和血小板减少，发生率为15.4%，升白细胞等对症治疗后无严重感染并发症出现；32例患者出现轻度凝血功能异常，PT及AP⁃PT轻度升高，但疗程间歇期大部分患者能自行恢复正常，无需特殊处理。全部患者未出现严重不良反应而中断治疗，也无治疗相关死亡病例。

综上所述，本研究结果显示，采用L-GDP方案治疗ENKL近期有效率较高。虽然出现凝血功能异常、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应，但临床对症治疗后可控制。因此，可考虑将L-GDP方案作为初治EN⁃KL安全有效的一线治疗方案，但其远期疗效及安全性还需多中心、大样本量的临床研究进一步证实。

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（2016-12-26收稿）

（2017-02-20修回）

（编辑：孙喜佳校对：武斌）

Clinical efficacy and safety of L-asparaginase combined with GDP regimen in treatment of patients with extranodal NK/T-cell lymphoma

Wenli ZUO,Mei DENG,Qingsong YIN,Jianwei DU,Xinghu ZHU

Xinghu ZHU;E-mail:zhuxinghu0077@sina.com
Department of Hematology,Zhengzhou University Affiliated Cancer Hospital,Zhengzhou 450008,China

Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of L-asparaginase(L-ASP)combined with GDP regimen in initial treatment of patients with extranodal NK/T-cell lymphoma(ENKL).Methods:A total of 39 patients preliminarily diagnosed with nasal NK/T-cell lymphoma in Zhengzhou University Affiliated Cancer Hospital were retrospectively analyzed from January 2012 to January 2014. All patients received L-ASP combined with GDP chemotherapy.The efficacy of the treatment was observed(L-ASP 6 000/m2,qod×8; gemcitabine 1 000 mg/m2,d1,8;cisplatinum 90 mg/m2,d1;dexamethasone 10 mg,d1-4)every 21 days for one cycle.The efficacy and toxicity of the regimen were evaluated after therapy.Results:Of the 39 patients who received median six-cycle L-GDP regimen treatment,24 achieved complete response,7 had partial response,6 had stable disease,and 2 had progressive disease.The rates of overall response(CR+PR),2-year progression-free survival,and overall survival were 79.5%(31/39),71.8%(28/39),and 87.2%(34/39),respectively.The primary side effects included gastrointestinal reaction,bone marrow suppression,and increased PT and APPT levels.All patients tolerated and completed the therapy without termination of treatment and death.Conclusion:L-ASP combined with GDP regimen is effective and safe and thus can be used for patients with ENKL.

L-asparaginase,gemcitabine,cisplatin,extranodal NK/T-cell lymphoma