壮骨关节丸致肝损伤文献分析

李外

解放军总医院门诊药房，北京 100853

壮骨关节丸致肝损伤文献分析

李外

解放军总医院门诊药房，北京 100853

目的 探讨壮骨关节丸致肝损伤的临床特点及发生规律，为临床合理用药提供参考。方法 通过检索1993－2015年国内文献，收集壮骨关节丸致肝损伤15例，应用药物流行病学方法对资料进行归纳分析。结果 壮骨关节丸致肝损伤的临床表现多为全身乏力、食欲下降、恶心、厌油腻、皮肤瘙痒，尿色深如浓茶、皮肤及巩膜黄染。经停药及对症治疗后，患者均痊愈。结论 壮骨关节丸导致肝损伤的因果联系确切；该药处方无配伍禁忌及毒性药物，其肝损伤是可逆的，预后良好，建议临床应用该药应严格辨证，控制疗程；另外，建议该药的制剂工艺做适当修改，避免将乳香、没药等研成粉末，未经提取精制而直接做丸剂。

壮骨关节丸；肝损伤；文献分析

壮骨关节丸主要成分为狗脊、淫羊藿、独活、骨碎补等，其功能为补益肝肾、养血活血、舒筋活络、理气止痛，主要用于肝肾不足、血瘀气滞、脉络痹阻所致骨性关节炎、腰肌劳损等。近年来，随着临床广泛应用，有关其不良反应的报道也逐渐增多。为此，笔者就壮骨关节丸致肝损伤的国内文献进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

检索中国知识资源总库（1993年1月－2015年12月）和中文科技期刊数据库（重庆维普，1993年1月－2015年12月），以“壮骨关节丸”“肝损伤”等为检索词，下载病例报告原文，剔除综述、重复病例和年龄、性别、用药剂量等情况不明的病例报告后，最终获得有分析价值的文献11篇，共计15例病例。

统计15例病例报告中患者性别、年龄、原患疾病、药物过敏史、用药剂量、合并用药、发生肝损伤的时间、临床表现、恢复时间及转归等，对有关数据进行分析。

2 结果

2.1 一般情况

15例肝损伤患者中，男性10例，女性5例；年龄最小32岁，最大73岁。详见表1。

表1 15例肝损伤患者一般情况（例）

2.2 原患疾病及过敏史

15例肝损伤患者均无药物过敏史。在原患疾病方面，腰疼5例，颈椎骨质增生3例，腰椎骨质增生4例，关节疼痛、坐骨神经疼痛、肋骨骨折各1例。

2.3 给药剂量及联合用药

15例患者均为口服正常剂量，服药期间均无联合用药。

2.4 发生肝损伤的时间

15例肝损伤患者中，服药后出现不良反应时间最早7 d，最晚2个月。详见表2。

表2 15例患者肝损伤发生时间

2.5 肝损伤临床表现及救治

壮骨关节丸致肝损伤的临床表现多为全身乏力、食欲下降、恶心、厌油腻、皮肤瘙痒、尿色深如浓茶、皮肤及巩膜黄染。救治方法一般是停用壮骨关节丸，对症采用保肝退黄、预防感染，常用甘利欣、茵栀黄、肌苷、强的松等药物，一般经过1～3个月治疗可痊愈。

3 讨论

本次收集的15例患者均无肝炎病史，肝功能正常，在无联合用药情况下服用壮骨增生丸一段时间后，出现肝损伤，除临床表现的全身乏力、食欲下降、恶心、厌油腻、皮肤瘙痒、尿色深如浓茶、皮肤及巩膜黄染等，肝功能的生化指标均出现异常。说明服用壮骨关节丸与肝损伤的因果联系非常明确。

壮骨关节丸由狗脊、淫羊藿、独活、骨碎补、续断、补骨脂、桑寄生、鸡血藤、熟地黄、木香、乳香、没药12味中药组成，根据2015年版《中华人民共和国药典》[1]（以下简称《中国药典》），无毒性药。现代研究显示，方中独活的异补骨脂、欧芹属素乙、花椒毒素有肝损伤作用，可引起肝细胞浊肿、脂肪变性及急性出血性坏死[2]。尽管单一成分的药理研究结果不能等同于方剂的作用，但这些化学成分可能是其产生肝损伤的物质基础。

壮骨关节丸药品说明书提示，其1个疗程为30需长期服用者，建议停药15～20 d后再继续使用。在15例肝损伤患者中，服药超过30 d的有11例。说明超疗程使用该药可能是导致肝损伤的原因。有报道，口服壮骨关节丸不会影响肾虚型骨性关节炎模型大鼠的饮食、体质量及各主要器官的生长发育及组织形态[3]，故而推测壮骨关节丸毒性反应可能与疾病的证候类型有关。

根据《中国药典》[1]，壮骨关节丸剂型为水丸或浓缩型水丸，但制剂处方中无12味中药的具体剂量。在制剂生产过程中，乳香、没药等12味中药粉碎成粉末制成水丸，或部分乳香和没药粉碎成粉末，与其余药物的提取浸膏一起制成浓缩型水丸。不论是水丸还是浓缩型水丸，在其生产过程中，难免有些乳香和没药未经过提取而直接粉碎成粉末混在制剂中。乳香和没药为树脂类药材，其化学成分主要为树脂、树胶、挥发油等，并常混有泥土、沙石、无机物等，一旦混入制剂，无疑是一种隐患。这可能是壮骨关节丸导致肝损伤的重要原因。对壮骨关节丸进行的肝毒性成分筛选研究显示，引起胆汁淤积的主要是乳香和没药，补骨脂对肝功能也有轻微影响[4]。

4 结语

综上所述，壮骨关节丸导致肝损伤的因果联系是明确的，但其损伤是可逆的，且预后良好。用中医药理论分析，其处方无配伍禁忌及毒性药物。故建议临床应用应严格辨证，控制疗程，不宜长期使用，尤其肝肾功能不全患者更应慎用。另外，建议药典对该药的制剂工艺做适当修改，避免将乳香、没药等药物未经提取精制而混入制剂中。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典：一部[M].北京：中国医药科技出版社,2015：863.

[2]苗明三,朱飞鹏,朱平生.实用中药毒理学[M].上海：第二军医大学出版社,2007：287,599.

[3]荆生龙,徐彭,赵宏艳,等.壮骨关节丸对肾虚型骨性关节炎大鼠脏器系数及总胆红素的影响[J].中国中医基础医学杂志,2012,18(10)：1087-1097.

[4]周昆,代志,柳占彪,等.壮骨关节丸中肝毒性药材的筛选研究[J].中国药物警戒,2009,6(11)：641-648.

（修回日期：2016-04-09；编辑：梅智胜）

Literature Analysis on Liver Damage Induced by Zhuanggu Guanjie Pills

LI Wai
(Outpatient Pharmacy,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective To investigate clinical features and regularity of liver damage induced by Zhuanggu Guanjie Pills;To provide references for rational medication.Methods By searching for domestic papers from 1993 to 2015,15 cases of liver damage caused by Zhuanggu Guanjie Pills were collected.The data were analyzed by the method of medicine epidemiology.Results The main clinical manifestations of liver injury caused by Zhuanggu Gujie Pills were general malaise,loss of appetite,nausea,aversion to greasy food,pruritus,deep dark urine like tea,yellow skin and sclera.After withdrawal and symptomatic treatment,patients were cured.Conclusion It is clear that Zhuanggu Guanjie Pills would lead to liver damage.The prescription of Zhuanggu Guanjie Pills is safe,without incompatibility and toxicity.The liver damage was converse,and the patients were recovered.It is suggested that Zhuanggu Guanjie Pills should be taken differencially and according to course of treatment.It is suggested that the preparation process of Zhuanggu Guanjie Pills should be modified.Olibanum and myrrha should be extracted and refined,and should not be made pills directly.

Zhuanggu Guanjie Pills;liver damage;literature analysis

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.05.030

R288

：A

：1005-5304(2017)05-0122-02

2016-02-26）