肝动脉化疗栓塞联合射频消融术治疗中晚期肝癌的疗效

朱 楠，鲁 东，肖景坤，吕维富

(安徽医科大学附属安徽省立医院介入放射科，安徽 合肥 230001)

·临床研究·

肝动脉化疗栓塞联合射频消融术治疗中晚期肝癌的疗效

朱 楠，鲁 东，肖景坤，吕维富*

(安徽医科大学附属安徽省立医院介入放射科，安徽 合肥 230001)

目的 评价TACE联合射频消融(RFA)治疗中晚期肝癌的疗效。方法 回顾性分析72例中晚期肝癌患者，其中35例行TACE联合RFA治疗(联合组)，37例行单纯TACE治疗(对照组)。术后随访，比较两组短期疗效、治疗后肝功能、血清甲胎蛋白、并发症以及远期生存率。结果 联合组术后总有效率(29/35，82.86%)明显高于对照组(20/37，54.05%；P=0.009)。联合组和对照组术后血清甲胎蛋白降至(102.19±32.13)μg/L、(218.46±49.87)μg/L(P<0.001)。联合组1、2、3年生存率分别82.86%、54.29%、34.29%，中位生存期25个月；对照组分别为54.05%、32.43%、13.51%，中位生存期16个月；两组生存率差异有统计学意义(P=0.009)。联合组及对照组治疗后肝功能均有一过性改变，术后2周基本恢复，两组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。结论 TACE联合RFA治疗中晚期肝癌是有效的综合介入治疗方法。

癌，肝细胞；栓塞，治疗性；射频消融术

原发性肝癌是全球最常见恶性肿瘤之一，其发病率及病死率逐年升高[1]。原发性肝癌起病隐匿，多数患者就诊时已是中晚期，不适合手术切除[2]。近年来介入综合治疗肝癌成为热点，TACE已被建议作为治疗中晚期肝癌的有效手段[3]，但单纯TACE难以彻底杀灭肿瘤，术后易复发。射频消融术(radiofrequency ablation , RFA)对于单发直径<3 cm的肝癌，疗效可与手术切除相当，但RFA对直径>5 cm的肝癌难以完全消融。若序贯联合应用以上两种方法，理论上可取长补短[4]。本文采用TACE联合RFA治疗中晚期肝癌，临床效果较好，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2012年1月—2013年8月我科收治的原发性中晚期肝癌患者72例。纳入标准：①所有患者无外科手术适应证，诊断符合原发性肝癌诊疗规范(2011年版)[5]；②全部病例均经影像学检查、血清肿瘤标志物或经肝穿刺活检确诊；③肝功能Child-Pugh分级为A或B级；④肿瘤单个最长径3～10 cm；⑤无明显心、肺、肾等主要脏器损伤；⑥无化疗禁忌证。排除标准：①肿瘤体积>70%肝脏体积；②门静脉主干癌栓；③伴严重黄疸、远处转移等。根据治疗方式不同分为联合组35例，行TACE联合RFA治疗；对照组37例，行单纯TACE治疗。

1.2治疗方法

1.2.1TACE 采用Seldinger法经右侧股动脉将Rh导管置于腹腔动脉—肝总动脉，以高压注射器注入对比剂碘海醇(300 mgI/ml)16 ml，流速4 ml/s，4帧/秒持续曝光20 s，观察肿瘤的肝动脉期、实质期显影情况以及肿瘤供养动脉。根据有无门静脉分支癌栓或动脉—静脉瘘，超选插管至肿瘤供血血管分支行栓塞治疗；若多次TACE后，发现肝脏肿瘤仅部分染色，存在缺损区，则于腹主动脉T12水平采用5F猪尾导管，注入对比剂(15 ml/s)30 ml行腹主动脉造影，若发现血供异常，则超选插管后行TACE治疗。常用栓塞剂为吡柔比星30 mg、奥沙利铂150 mg和碘化油混制而成的油乳剂5～20 ml，病情较重者适当减量，碘油栓塞后对粗大的肿瘤供血动脉以明胶海绵颗粒或PVA颗粒加强栓塞。

1.2.2RFA 经TACE治疗后，如病灶碘油沉积不理想，或残余病灶血供较差，或虽有血供但无法有效栓塞肿瘤供血动脉时，选择序贯联合RFA治疗。联合组患者分别经1～4次TACE治疗后联合RFA治疗，于CT引导下穿刺，采用AngioDynamics RITA 1500X型射频治疗仪。经CT扫描确定进针路径后，避开胸膜腔、胆管、胆囊及大血管进针，再依照肿瘤的大小、数目和位置设定射频参数。对于大肝癌病灶采用多次叠加、多针重叠的方案，消融范围超越肿瘤边缘约1 cm。术后予以止血、保肝、抗感染等治疗。

1.3术后随访 术后定期随访观察患者增强CT、MR检查及肝功能(总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、白蛋白)、AFP等结果，了解增强扫描后病灶大小、有无残存强化病灶及血清肿瘤标志物的变化。随访终止时间为患者死亡或2016年8月1日。

1.4评价指标 采用改良实体瘤疗效评价标准评估疗效[6]：完全缓解(complete response, CR)，全部靶病灶动脉期强化影均消失；部分缓解(partial response， PR)，靶病灶动脉期强化影的直径总和缩小≥30%；进展(progressive disease, PD)，靶病灶动脉期强化影的直径总和增加≥20%或出现新病灶；稳定(stable disease, SD)，靶病灶强化影改变介于PR和PD之间；总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结果

术前两组患者一般资料见表1，两组年龄、性别、肿瘤最大径、术前肝功能、AFP水平差异均无统计学意义(P均>0.05)。

两组术后1个月行CT或MR增强检查，治疗疗效见表2，联合组总有效率(29/35，82.86%)优于对照组(20/37，54.05%)，差异有统计学意义(χ2=6.864，P=0.009)。在排除灌注异常或射频后炎症反应的情况下，CT示病灶区域碘油沉积浓密，无明显强化；如肿瘤不完全坏死或复发，CT表现为病灶区碘油分布不均，增强后部分区域强化；MRI示病灶坏死彻底区域消融灶无强化；若病灶坏死不全或复发，呈长T1长T2信号，增强扫描可见强化(图1、2)。

术后1个月复查，联合组、对照组AFP分别为(102.19±32.13)μg/L、(218.46±49.87)μg/L，差异有统计学意义(t=8.330，P<0.001)。两组患者治疗后肝功能均产生一过性变化，经积极保肝治疗后基本恢复，术后2周两组肝功能变化差异无统计学意义(P均>0.05)，见表3。联合组治疗前后肝功能(总胆红素、丙氨酸氨基转氨酶、白蛋白)差异均无统计学意义(t=1.504、0.536、0.307，P=0.141、0.594、0.760)。

联合组中位生存时间25个月，1、2、3年总生存率分别为82.86%、54.29%、34.29%。对照组中位生存时间16个月，1、2、3年总生存率分别为54.05%、32.43%、13.51%。联合组生存率优于对照组，差异有统计学意义(χ2=6.840，P=0.009)，见图3。

联合组及对照组术后分别9例、11例患者出现发热(≤38.5℃)；联合组4例出现肝区疼痛，2例出现肝包膜下少量出血，对症处理后均好转；两组均未发现穿刺针道转移及周围脏器损伤等严重并发症。

3 讨论

TACE被推荐为不可切除中晚期肝癌的有效治疗手段[3]，其通过碘油栓塞破坏肿瘤供血血管，并注入化疗药物杀伤肿瘤。中晚期肝癌常体积较大或多发，血供复杂，栓塞后坏死不全，易诱导血管内皮生长因子表达，重建肿瘤血管，导致复发[7]。富血供肝癌单次TACE完全坏死率不高，常需多次治疗，致肿瘤血管狭窄中断成细网状，阻碍化疗药物渗透，并易加重肝功能损害[8]。乏血供肝癌富含纤维组织，药物渗透困难，碘油沉积不良，单纯TACE疗效差。

RFA具有创伤小、并发症少、可重复治疗等优点。对于大肝癌，采用多点、多角度布针，重叠消融，亦可使有效直径达5.0 cm。RFA原理是肿瘤间质的热消融[9]，通过高频电流使电极周围组织中的离子运动,产生60°～100°的高温，使肿瘤产生蛋白质变性，细胞膜崩解及凝固性坏死等病理改变，并可激活抗原递呈细胞，诱导抗肿瘤免疫，改善机体抗肿瘤免疫状态[10]。但RFA的疗效受中晚期肝癌直径较大、位置不佳、患者肝功能差等限制。

TACE联合RFA优势互补[11]，具有以下优点[3,12-13]：①TACE可栓塞肝癌供血血管，减少肿瘤内血液流动，降低RFA的“热沉降效应”；②TACE使碘油在病灶选择性沉积，更易显示病灶尤其是微小病灶，并可增强RFA的热效应；③先行TACE可缩小肝癌体积，形成炎性包膜，利于RFA定位及毁损肿瘤；④RFA可减少TACE的次数，降低TACE对肝功能造成进一步损害；⑤RFA的高温可提高化疗药物的疗效。临床先行门静脉造影，若门静脉通畅，肿瘤富血供，则选择“三明治”疗法(栓塞—化疗—栓塞)；对乏血

表1 两组患者术前一般情况比较

图1 患者女，39岁，原发性肝癌TACE后残留病灶联合RFA治疗 A.肝右叶病灶经1次TACE治疗后1个月复查，CT扫描示病灶内(箭)碘油沉积欠佳； B.RFA术后1个月复查，CT增强扫描示病灶完全坏死(箭)，无强化 图2 患者男，56岁，TACE术中未能找到靶血管，行RFA补救性治疗 A.肝癌术后3年复发，肝右叶复发灶动脉血供丰富，但DSA术中未找到有效血管栓塞(箭)； B.RFA术后2个月复查，MR增强扫描示该病灶完全坏死，无强化(箭)

组别CRPRSDPD联合组(n=35)9(25.71)20(57.14)6(17.14)0对照组(n=37)4(10.81)16(43.24)13(35.14)4(10.81)

表3 两组治疗后肝功能情况±s)

图3 两组患者生存率

供肝癌，则针对病灶肝段血管栓塞。若门静脉有癌栓，肿瘤富血供，则采用超选择栓塞；若肿瘤乏血供，则对其行动脉灌注化疗并侧支血管栓塞。对大肝癌合并多发病灶者，行微导管分别栓塞，待病灶缩小后，根据肝功能等情况联合RFA。合并肝硬化、肝功能差的患者，超选栓塞肿瘤供血血管。本研究联合组35例术前影像学评估肿瘤的大小、数目、位置等，有利于指导进针，并可于术中观察肿瘤消融情况。对于11例最长径>5 cm的大肝癌，先行TACE待病灶缩小后，多点布针，多方向、多角度消融。4例特殊位置的肿瘤如肝表面、邻近胆囊及血管等，术前CT可准确定位，分别选取合适体位，术中应注意控制消融安全范围、降低“热传导效应”、注意防止针道转移。笔者主张先行TACE术后，根据碘油沉积及患者情况，再行消融联合治疗，与其他学者[14-15]的观点一致。本研究联合组35例分别经 1～4次TACE后联合RFA治疗，术后总有效率82.86%，中位生存期25个月，1、2、3年总生存率分别为82.86%、54.29%、34.29%，均显著优于对照组(P均<0.05)。血清AFP下降亦显著优于对照组(P<0.001)。含笑等[16]分析TACE联合RFA治疗和单独TACE的疗效，发现前者可明显提高肝癌患者的远期效果。本研究联合组行RFA时，均在CT引导下准确穿刺，退针时减慢速度，控制腹膜腹壁部位针道温度，灭活电极针上可能存在的癌细胞，加之TACE栓塞肿瘤血管，故未发生针道转移或其他穿刺相关并发症，术后肝功能指标曾一过性改变，积极保肝治疗后肝功能恢复，与术前比较差异无统计学意义(P均>0.05)，表明联合治疗安全、有效。

综上所述，TACE联合RFA治疗中晚期肝癌安全、有效，两种方法取长补短可有效延缓肿瘤进展，具有重要的临床价值。

[1] 李倩,杜佳,关鹏,等.中国2008年肝癌发病、死亡和患病情况的估计与预测.中华流行病学杂志,2012,33(6)：554-557.

[2] 汪晋,马金良.肝癌预后相关影响因素.中国普通外科杂志,2015,24(2):270-274.

[3] Hsu CY, Huang YH, Chiou YY, et al. Comparison of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria: A propensity score analysis. Liver Transpl, 2011,17(5):556-566.

[4] 陈付文,郑春生,黄柿兵,等.肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗大肝癌的临床观察.介入放射学杂志,2015,24(8):684-687.

[5] 中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范(2011年版).临床肿瘤学杂志,2011,16(10):929-946.

[6] 姚雪松,李槐.不可手术切除的肝细胞癌的疗效评价标准——改良RECIST标准更可靠.介入放射学杂志,2012,21(3):177-179.

[7] 倪嘉延,黄康华,许林锋.TACE治疗原发性肝癌后HIF-1α表达与肿瘤复发及转移的关系.国际医学放射学杂志,2012,35(4):349-352.

[8] 张成佳,何仕诚,滕皋军,等．TACE治疗原发性肝癌对肝功能影响的相关因素分析.东南大学学报(医学版),2013,32(1):18-22.

[9] Fang Y, Chen W, Liang X, et al. Comparison of long-term effectiveness and complications of radiofrequency ablation with hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Hepatol, 2014,29(1):193-200.

[10] Zerbini A, Pilli M, Fagnoni F, et al. Increased immunostimulatory activity conferred to antigen-presenting cells by exposure to antigen extract from hepatocellular carcinoma after radiofrequency thermal ablation. J Immunother, 2008,31(3):271-282.

[11] 陈仲武,林征宇,陈一平,等.TACE联合MRI引导下射频消融术治疗原发性肝癌.中国介入影像与治疗学,2014,11(10):635-638.

[12] 陈敏山,刘芙蓉.射频消融在肝癌多学科综合治疗中的应用.临床肝胆病杂志,2011,27(4):368-371.

[13] 程洪涛,郭晨阳,黎海亮,等.TACE联合射频消融治疗原发性肝癌疗效的影响因素分析.介入放射学杂志,2012,21(3):216-219.

[14] 刘廷洲,邵元伟,苑桂平.多极射频消融联合TACE治疗巨块型肝癌的疗效.中国介入影像与治疗学,2013,10(5):283-286.

[15] 彭国文,李晓群.射频消融及组合方案治疗特殊/高危部位肝癌的中远期疗效.介入放射学杂志,2013,22(6):525-528.

[16] 含笑,吕维富.经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌远期疗效的荟萃分析.介入放射学杂志,2013,22(5):387-391.

Efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation in advanced hepatocellular carcinoma patients

ZHUNan,LUDong,XIAOJingkun,LYUWeifu*

(DepartmentofInterventionalRadiology,theAffiliatedProvincialHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230001,China)

Objective To investigate the efficacy of TACE combined with radiofrequency ablation (RFA) in treatment of advanced hepatocellular carcinoma. Methods A total of 72 patients with advanced hepatocellular carcinomas were analyzed retrospectively, including 35 patients underwent TACE combined with RFA (combined group), 37 patients underwent single TACE (control group). After the operation, the short-term effect, the changes of liver function, serum alpha-fetoprotein (AFP) level, the complication and the long-term survival rates of the two groups were compared. Results The total effective rate of the combined group (29/35, 82.86%) was significantly higher than that of control group (20/37, 54.05%;P=0.009). In the combined group, the AFP reduced to (102.19±32.13)μg/L, and the control group reduced to (218.46±49.87)μg/L, which had statistical difference (P<0.001). The survival rates of 1-year, 2-year and 3-year in the combined group were 82.86%, 54.29%, 34.29% with a median survival time of 25 months; while in the control group those were 54.05%, 32.43%, 13.51% with a median survival time of 16 months; there were statistically significant differences in the survival rate between two groups (P=0.009). After treatment, the hepatic functions of both group had a transient change, and 2 weeks after the operation, there was no significant difference between the two groups (allP>0.05). Conclusion The combination of TACE and RFA is an effective method for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma.

Carcinoma, hepatocellular; Embolization, therapeutic; Radiofrequency ablation

国家卫计委医学科研专项项目(w2015xr13)、安徽省自然科学基金(1408085MH162)。

朱楠(1985—)，男，安徽蚌埠人，在读硕士。研究方向：医学影像诊断与介入治疗。E-mail: 1057710133@qq.com

吕维富，安徽医科大学附属安徽省立医院介入放射科，230001。E-mail： lwf99@126.com

2016-10-27

2017-02-10

R737.5; R817

A

1672-8475(2017)04-0195-05

10.13929/j.1672-8475.201610032