儿童脂肪肝患者血清IL-18表达水平与肝损伤的关系

詹忠明，江永青，胡志坚，詹志义

(1、九江学院附属医院检验科，江西九江332000；2、九江市妇幼保健院儿内科，江西九江332000)

儿童脂肪肝患者血清IL-18表达水平与肝损伤的关系

詹忠明1，江永青1，胡志坚1，詹志义2

(1、九江学院附属医院检验科，江西九江332000；2、九江市妇幼保健院儿内科，江西九江332000)

目的探讨儿童脂肪肝患者血清白介素18（IL－18）表达水平与肝损伤的关系与作用机制。方法选取门诊和住院儿童患者，经B超和CT诊断后，分为肥胖伴脂肪肝组（轻、中、重）78例、单纯肥胖组76例、对照组70例。联合检测身体质量指数(BMI）、血脂、IL－18、谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)，分析血清IL－18与各临床指标的相关性，脂肪肝组与对照组及不同组间上述指标的变化。结果肥胖伴脂肪肝组相对于对照组和单纯肥胖组，BMI、胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)及低密度脂蛋白(LDL－C)明显升高（P＜0．05）；肥胖伴脂肪肝组的IL－18、ALT、AST明显高于单纯肥胖组和对照组（P＜0．05）；随着患儿脂肪肝病情的加重血清IL－18、ALT及AST水平显著升高（P＜0．05）。结论检测IL－18浓度对反映肝细胞损害程度和判断脂肪肝患儿病情有一定的临床意义。

脂肪肝；儿童；身体质量指数；白介素－18

脂肪肝是严重危及大众生理机能的疾病，是指由于多种原因引起的脂肪在肝细胞内过盛积聚的病变，脂肪含量大于肝脏总重的5%。它是公认的肝硬化多见病因之一，其危害程度仅次于病毒性肝炎。由肥胖引起的脂肪肝在学术上称之为“非酒精性脂肪性肝疾病”，主要特征为肝细胞内脂肪过度沉积，是一种获得性代谢应激性肝损伤，主要与个体的遗传因素和胰岛素抵抗密切相关。在发达及发展中国家随着人民生活水平提高，肥胖及其相关慢性代谢性疾病数量逐年上升，肥胖导致的脂肪性肝病现已成为慢性肝病的主要病因。白介素18（IL－18）可能参与了儿童脂肪肝患者肝损伤的病理过程[1]。本研究通过检测儿童脂肪肝患者血清IL－18的水平，以探讨其在儿童脂肪肝肝损伤中的可能机制及临床意义。

1 对象与方法

1．1对象选取2013年3月－2016年2月期间在我院就诊并经B超诊断明确的儿童脂肪肝患者78例（其中轻度脂肪肝46例，中度脂肪肝23例，重度脂肪肝9例），诊断依据参考非酒精性脂肪肝病诊疗指南[2]。单纯肥胖组76例，正常对照组70例。各组诊断标准为国际生命科学学会中国肥胖工作组(WGOC)为中国学龄儿童制定BMI筛查分类标准（2003）[3]，且排除了因药物副作用、内分泌疾病等引起的肥胖，各组年龄、性别等相匹配。

1．2方法所有对象均测量身高、体重并计算BMI指数[BMI=体重（kg）/身高2(m2)]。B超检查。禁食12h，于次日上午7：30采集空腹血3ml检测血清ALT、AST、TG、TC、HDL－C、LDL－C，检测仪器为Beckman5800，项目试剂盒均由美国Beckman Coulter公司提供。ELISA法检测IL－18水平，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司公司提供。

1．3统计学处理使用SPSS 17．0软件进行统计分析，正态分布数据采用均值±标准差（x±s）表示。均值比较采用t检验，组间差异采用方差分析。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1三组指标对比分析肥胖伴脂肪肝组与单纯肥胖组或对照组比较，TG、TC、LDL－C明显升高（P＜0．05）；单纯肥胖组与对照组比较，BMI、TG、TC、LDL－C显著升高（P＜0．05），见表1。

2．2 IL－18与ALT、AST的相关性分析IL－18与ALT、AST有明显的相关性，肥胖伴脂肪肝组的IL－18、ALT、AST明显高于单纯肥胖组和对照组（P＜0．05），见表2。

2．3不同程度脂肪肝患者血清IL－18、ALT及AST水平的比较随脂肪肝加重患儿血清IL－18、ALT及AST水平显著升高(P＜0．05)，见表3。

3 讨论

儿童青少年肥胖是近年来越来越普遍的问题，据报道：小学童营养状况的调查结果显示，体重过重的盛行率约15%，已超过肥胖标准[4]盛行率12%，也就是说每3到4个学童就有一个体重过重或肥胖的问题，而且，儿童青少年肥胖不仅是外观的问题，更对孩子长期的健康产生不良影响[5]。

近年来由于生活水平的提高和饮食结构的改变，儿童脂肪肝发病率越来越高，并引起人们的重视，现已成为我国常见的儿童慢性肝病之一，儿童脂肪肝往往没有特别的临床症状，必须要靠B超和肝功能检查才能诊断，据调查约有20%肥胖的儿童青少年出现脂肪肝病变[6]。

对于儿童脂肪肝的发病机制目前尚不明确，但“二次打击学说”是较为公认的机制[7]。初次打击是指肝细胞对内外源性损害因子的敏感性增强，主要是由胰岛素抵抗（IR）导致肝脏甘油三脂（TG）蓄积所致。对肝脏的第二次打击是由于游离脂肪酸（FFA）增多、炎症因子、内毒素、肝细胞内TG氧化增多等因素和许多细小的损伤因素通过诱导氧化应激导致脂质过氧化损伤。而儿童脂肪肝诊断的金标准为肝穿刺，因其具创伤性，且依从性差，临床开展受影响。所以对儿童脂肪肝的临床诊断和治疗仍需要寻找一种无创而又敏感性高的指标。近年来发现，脂肪组织的内分泌功能十分活跃，其分泌的细胞因子和激素在许多系统中发挥作用，如白介素18（IL-18）[8]。

IL-18属于白介素-1家族，是一种多功能的细胞因子，是干扰素γ合成的中间分子。它主要由单核细胞和巨噬细胞系统产生，在肝脏Kupffer细胞产生。IL-18可诱导T细胞数量增多，可加强自然杀伤（NK）细胞活性，参与细胞因子的生成并诱导γ干扰素合成[9]。IL-18在非酒精性脂肪肝中的作用日益受到重视，其具有广泛的生物活性，对肝细胞的直接损害作用强大，主要从以下几个方面造成肝损伤：⑴IL-18可诱导肝脏微循环受损，继而引起肝细胞线粒体功能破环，从而导致肝脏炎症性脂肪变性[10]；⑵IL-18可调节NK细胞分化，可促进细胞毒性，对肝细胞产生更强烈的有害效应[11]；⑶IL-18可诱导多种多肽介质（IFN-γ、TNF-α）的产生引起局部炎症反应，促进肝细胞凋亡坏死[12]；⑷IL-18可刺激巨噬细胞生成一氧化氮（NO），加强诱导型一氧化氮合酶（NOS）的活性，最终导致肝细胞损伤[13]；⑸IL-18可诱导增强溶性细胞间粘附因子-1（SICAM-1）的表达，从而加强对肝脏功能的损伤[14]。

本试验结果显示，儿童脂肪肝患者血清IL-18与对照组相比明显升高，差异有统计学意义。随病情加重脂肪肝患儿血清IL-18、ALT及AST水平显著升高，IL-18升高程度提示与肝功能损伤程度相关。已有报道指出，肥胖人群肝脏组织中IL-18mRNA表达增加，血清IL-18浓度升高，IL-18升高可能与胰岛素抵抗人群的脂肪性肝病相关[15]，本试验结果表明IL-18可以作为儿童性脂肪肝肝损伤的监测指标之一。

表1 各组一般临床资料和生化指标的比较（x±s）

表2 各组血清IL-18、ALT及AST水平的比较（x±s）

表3 不同程度脂肪肝患儿血清IL-18、ALT及AST水平的比较（x±s）

[1]李明娟，张勇，杨耀娴，等.脂肪肝肝损伤与CRP及IL-18的相关性分析[J].内蒙古医学杂志，2013，45（11）：1317-1319.

[2]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J]．中华肝脏病学杂志，2010，18(3)：163－168．

[3]中国肥胖工作组.中国儿童青少年超重、肥胖筛查体重指数值分类标准[J].中华流行病学杂志，2004，25(2)：97-102.

[4]《中华儿科杂志》编辑委员会，中华医学会儿科分会儿童保健学组.儿童期单纯肥胖症防治常规[J].中华儿科杂志，2000，38(9)：568-570.

[5]李宁，袁招红，陈芳静卉.体检人群肥胖调查与健康状况分析[J].实验与检验医学杂志，2013，31(4)：379-381.

[6]赵鸿馨，闫蓉，牛春燕，等.西安地区青少年肥胖和非酒精性脂肪性肝病现状调查及相关危险因素分析[J].临床肝胆病杂志，2015，31(8)：1248-1251.

[7]Day CP，James OF.Steatohepatitis a tale of two“hits”?[J].Gastroenterology，1998，114（4）：842-845.

[8]李宁，廖梅蓉，钟华，等.精神障碍新住院患者代谢综合征现状及各组分临床分析[J].实验与检验医学杂志，2014，32(2)：218-220.

[9]Brandstadter JD，Huang XP，Yang YP.NK Cell-extrinsic IL-18 Signaling Is Required for Efficient NK Cell Activation to Vaccinia Virus[J].Eur J Immunol.2014，44(9)：2659-2666.

[10]李明娟，张勇，杨耀娴，等.脂肪肝肝损伤与CRP及IL-18的相关性分析[J].内蒙古医学杂志，2013，45(11)：1317-1319.

[11]秦青，周冬生，梁志清，等.非酒精性脂肪性肝病大鼠血清白介素18、白介素10及其比值的变化和意义[J].安徽医科大学学报，2013，48(9)：1401-1403.

[12]Nikolaos G，Almyroudi S，Melissa J，et al.NEosis and NADPH oxidase：at the intersection of host defense，inflammation，and injury [J].Segal Front Immunol，2013(4)：4511-4517.

[13]Lima-Júnior RC，Freitas HC，Wong DV，et al.Targeted inhibition of IL-18 attenuates irinotecan-induced intestinal mucositis in mice[J].Br J Pharmacol，2014，171(9)：2335-2350.

[14]Sun CP，Wu TH，Chen CC，et al.Studies of Efficacy and Liver Toxicity Related to Adeno-Associated Virus-Mediated RNA Interference[J].Hum Gene Ther，2013，24(8)：739-750.

[15]Lopez-Bermejo A，Bosch M，Recasens M，et al.Potential role of interleukin-18 in liver disease assoiated with insulin resistance[J]. Obes Res，2005，13：1925-1931.

R446．11+2，R575．5

A

1674－1129(2017)02－0274－02

10．3969/j.issn.1674－1129．2017．02．047

2016-05-27；

2016-08-30)

江永青