新药上市驶入快车道

陈振华

加快新药上市的进程，是在给患者生命的希望

2017年3月24日，跨国制药公司阿斯利康宣布，第三代肺癌靶向药物泰瑞沙（奥希替尼，编号AZD9291）在中国的上市申请已获得国家食品药品监督管理总局（以下简称国家食药监总局）批准，不日即可在华正式上市。从阿斯利康正式提交上市申请到获批，不到2个月时间。

这被看作是医药审评审批制度改革的最新成果之一，甚至有业内人士认为这标志着中国的新药市场大门终于敞开。

国家食药监总局于2017年3月17日发布了《关于调整进口药品注册管理有关事项（征求意见稿）》，被视为新药批准加速的助推器。其中特别提到：鼓励国外新药更早阶段就进入中国开展临床试验，鼓励国外新药率先在中国获批上市，简化审批流程，对具有临床优势的药品积极给予优先审评支持。

2017年全国两会期间，国家食药监总局局长毕井泉曾公开表示，目前新药的审批效率比以前有所提高，但相比美国还存在差距。有业内人士预测，如果新规能最终落地，将大大缩短進口新药在境内的审批时间。

可以想见，在未来会有越来越多的创新药进入中国人的选择范围里，新药上市慢的难题或可破解。

从22000件到8200件

泰瑞沙获批上市，令阿斯利康（中国）临床研究部总监顾娟红心情非常激动。

“这两年变化很大，审批速度快了很多。”她告诉《瞭望东方周刊》。

据了解，一种创新药被研制出来后，首先要向国家食药监总局药品审评中心（CDE）提交临床研究申请，通过后的临床研究通常又包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期；其次，在完成临床试验后再提交注册上市申请，通过后才能进行药品规模生产上市。

“获批需要排队，以前排队时间很长，再加上向CDE的审评审批申请和向伦理委员会的审批申请是先后进行的，而不是像欧美国家那样平行进行的，因此处理时间又会更长一些。”顾娟红说。

2017年两会期间，毕井泉公开向媒体解答了新药为何上市慢。

“原因是多方面的。制度方面，国外临床试验结束Ⅰ期，在进入Ⅱ期才允许到中国申请，我们在制度设计上就比别人晚一段时间；有些知识产权政策未落实；医保报销目录调整不够及时；药品审批时间较长，因为国内药品审批力量较小，美国药品审批中心有5000人，而国内截至2016年底增至600人，效率有待提高。”毕井泉说。

正因如此，一些创新药在中国上市比海外晚几年，对医药创新发展提出了更大的挑战。

顾娟红介绍说，一些制药公司倾向于在不同地区对不同类别的患者做多中心试验，因为获批时间有差异，多中心试验就很难同步进行。

国家食药监总局数据显示：待审评药品注册申请数量，在2015年最多积压达到22000件。

改变正是从那时开始。

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，明确了提高审评审批质量、解决注册申请积压、鼓励研究和创制新药等五条主要目标。

国家食药监总局的另一组数据则显示：截至2016年底，待审评药品注册申请数量减少到近8200件——以化学药品为例，2016年接受化学创新药申请240件，较2015年增长了18%，完成新药临床试验申请和新药上市申请分别较2015年增长37%和81%。

泰瑞沙的上市获批则是这一改革进程的一个缩影。

阿斯利康于2014年6月3日提交了AZD9291的临床申请；2016年9月3日其临床申请出现在第十批拟优先审评名单中；2017年2月3日其提交的上市申请出现在一个月后公布的第十四批拟优先审评名单中；2017年3月24日获批上市。

从正式提交注册申请到获批，不过两年半时间，上市申请更是不到2个月就获批，距离其获得美国食品药品管理局（FDA）加速批准（2015年11月13日）也仅晚15个月左右，这让包括顾娟红在内的不少业内人士备受鼓舞。

十亿美元和十年时间

如今，创新药审评审批改革仍在持续进行中。

2017年3月17日，国家食药监总局发布了《关于调整进口药品注册管理有关事项（征求意见稿）》，进一步推动了进口药的临床试验和上市获批提速。

其中提到，对于在中国进行的国际多中心药物临床试验，完成试验后，可直接提出药品上市注册申请，不用再报药监部门审批。

再比如，按之前的规定，在中国进行国际多中心药物临床试验的药物，应已在境外注册或者已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验，如今标准放宽，进口新药上市申请，可国内外同步递交试验申请，节省了部分时间。

诸如这样加快流程的细则还有很多，知名制药公司默沙东全球副总裁、默沙东研发（中国）有限公司总经理李正卿，认为这是一种“积极的创新驱动发展策略”。

“我们看到政府对创新的重视，对药品质量的重视。我们感受到这种变化，同时受益于这种变化。”李正卿告诉《瞭望东方周刊》。

在2017年3月公布的第十四批拟纳入优先审评程序药品注册申请公示名单中，有默沙东关于“依巴司韦格佐普韦片”的新药临床试验申请。而在往期的优先审批名单中，默沙东的新药也多次出现。

为让一些显著性高的新药更快被患者使用上，李正卿还建议建立特种病的快速审批机制，比如癌症免疫疗法，全球许多国家和地区的监管机构已经或计划快速审批，获批速度比以往要快很多。

“我希望不久的将来，通过政府及各方的努力，中国能够与其他国家同步上市创新药物，甚至早于发达国家，造福患者和公众。”他说。

诸如默沙东、阿斯利康这样的跨国制药公司巨头，显然是受益于改革的。而对于中国制药公司来说，能在几乎被跨国制药公司占领的创新药研制领域参与竞争，已属不易。

“这是个竞争激烈的‘红海市场，里面全是‘大鲨鱼。”歌礼生物科技（杭州）有限公司董事长吴劲梓告诉《瞭望东方周刊》。

他介绍说，为让患者尽快用上先进的创新药，歌礼基本不做临床前期的自主研发，而是通过收购一些已经在欧美国家完成临床试验Ⅰ期并稳定下来的创新药的方式，来助推研发。

“一种创新药从研发到上市，大约需要投入十亿美元，花费十年时间，成本很高，而中国企业在这一领域起步又比较晚，所以并不占优势。”吴劲梓说。

歌礼的丙肝新药丹诺瑞韦上市申请已被纳入第十三批优先审评程序名单之中，这是歌礼自主研发的小分子直接抗病毒药物，已获“十三五”国家重大新药创制科技专项支持。

“我们主要在临床试验中进行自主研发。这其实也是国际上的普遍做法。如果说十年前药企做创新药需要从头做到尾，如今行业已经发展到十分细致的阶段，60%以上的公司都通过收购来加快自己的研发。”他说。

当然，创新药能否受到患者认可，最关键的仍是产品效果和性价比。吴劲梓举例说，歌礼有一款创新药与某跨国制药公司的同类药品对标，不但在临床试验的效果表现上更好，而且定价远远低于对方。

“可以想见，我们的药上市的话，肯定会受到患者认可的。”他说。

临床试验标准更严

在吴劲梓看来，歌礼的收购尝试是可行的。这一模式始于2012年，彼时不少海外创新药研发公司对中国市场并不看好。

“外国公司对中国的药审政策不熟悉，而创新药上市的成功率大致只有8%，大量的创新药会死在临床试验阶段。此外，新药上市后也很考验药企的生产能力，这需要巨大的投入。对于他们来说，回报率是个需要考虑的问题，毕竟风险太大。”吴劲梓说，他从中看到了机会。

2012年7月，歌礼与美国Alnylam公司就合作开发肝癌靶向性系统RNA干扰药物ALN-VSP达成战略合作协议，歌礼拥有新药ALN-VSP在中国（包括香港、澳门和台湾）的独家专利许可，而Alnylam公司将获得里程碑付款和该药上市后的特许权使用费。目前，该药仍在中国临床试验中。

临床试验长达数年，而且并不一定会成功。

吴劲梓举例说，有些创新药在动物上试验效果显著，但却不被人体吸收，有些药在临床Ⅰ期效果不错，到Ⅱ期就没什么效果了，“这说明临床试验失败了。其实创新药研发，有80%的费用是用在临床试验阶段的。”

对于创新药研发公司来说，必须在具备国家食药监总局认定的药物临床试验机构资格的医院进行临床试验。

“新药临床试验，我们首先要保证受试者安全，其次是保证临床试验项目的质量。我们在中国进行的临床试验从设计、开展到监督，均遵循中國本地法律法规及默沙东全球统一的高标准。”李正卿说。

他告诉本刊记者，这标准包括人用药品注册技术要求国际协调会、国际医学科学组织理事会《人体生物医学研究国际伦理指南》（2002）、美国药品研究和制造商协会《临床试验准则》（2009）、《赫尔辛基宣言》等国际相关原则及规定。

默沙东秉持的标准并不是普遍性要求。更重要的是，在临床试验的体制结构上，中外存在差别。

顾娟红介绍说，通常临床试验由一个研究者主导，一般是该院医生兼任，相较于欧美国家专职临床试验医生，目前中国大部分医院都没有设立这一专门的岗位。

“从医生层面上讲，他们对于临床试验有可能动力不足，只是作为额外的任务去完成，比如一些职称评定上可能要求有这项内容等。”她说。

也正因如此，有业内人士反映，在临床试验数据的真实性、完整性和规范性等各方面，出现了一些问题，轻则医生由于过忙没时间处理和填写数据而造成数据缺失，重则出现人为造假现象。

2015年7月22日，国家食药监总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》，要求对1622个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。一个月后，自查结束，数据显示，主动撤回的注册申请317个，约占20%。

而其后国家食药监总局分批次对完成自查资料填报的药品注册申请进行临床试验数据核查，仍存在临床试验数据不真实和不完整的问题，对相关企业和药品不予批准药品注册申请。

“国家食药监总局对临床试验数据打假，促进了整个行业的规范发展，也淘汰了一批劣质企业，对不造假的企业来说同样是件好事。”吴劲梓说，尽管对数据的更严厉要求让企业花在这方面的成本升高了5～8倍，但他仍然支持这一行动。

更快找到受试者

临床试验的另一面，则是受试者，它包括患者和健康志愿者。

“直到现在，依然有人认为制药公司唯利是图，甚至把病人当小白鼠。其实事实并不是这样。”顾娟红告诉本刊记者，参与临床试验的受试者能享受到免费的药物，医护人员还能提供更周到的治疗和照顾，对于患者来说是很有好处的。

上海捷信医药科技股份有限公司（以下简称捷信医药）总经理林峰告诉《瞭望东方周刊》，他带领团队设计了一个调查来评估医院与病人合作的关系，从2015年1月起给参加临床试验的病人作测试，并且记录了他们的满意程度。

当病人们被问到临床试验有没有影响他们的总体治疗质量，95%的病人表示他们认为临床治疗的效果比之前好一点或者很多，全部病人都表示临床试验减少了他们的开销。

“病人们的高满意度很有可能与临床试验小组先进的技术和设备有紧密的关系。这很大程度反映了把临床试验作为一个治疗选择以及告知病人这个选择的重要性。”林峰说。

顾娟红发现，更普遍的情况是，患者与临床试验间存在信息断层的现象。

“因为执行临床试验的研究者很有可能无法触及更广泛的患者，患者对于这些临床试验的信息又缺乏直接了解，造成了两者的互不可见，受试者招募存在困难。”她认为，一方面是患者不了解临床研究，另一方面就是患者想参加，也没有好的渠道去报名，这是典型的信息不对称问题。

对于制药公司而言，如何有效快速地寻找受试者，也存在成本的考量。“如果我们自己做的话，还要养一个团队，摊子铺得太大，还不如交给行业里的细分公司去做。”吴劲梓告诉本刊记者。

为使得临床试验和患者更好地对接，捷信医药作了许多努力。2010年，捷信医药创办新康家园，成为患者寻找新药资讯、临床研究和慈善援助的一站式平台；2015年，捷信医药又开发出找药神器微信公众号，方便患者和医生在手机上随时查找中国在进行的临床研究，并进行在线报名和流程查看。

目前，上述两个平台的累计用户已经超过10万，临床试验的相关数据达到3000多条，有1000余名患者通过平台来进行报名。

“我们是中国证券市场第一个聚焦在患者新药信息服务的公司，目标是让患者和临床试验能更快更好地对接起来，不断提高效率。”林峰说。

“国家层面的政策改进就是在帮助真正的创新药审批加快，而我们做的就是在临床试验阶段加快流程。通过我们的帮助，一个外企的丙肝项目在项目全面启动后只用了三天就完成了整个项目的入组，而歌礼的丙肝项目也比预期的时间加快了不少。以前新药上市3年获批，省3个月似乎意义不大，如今6个月获批，省2～3个月就意义重大了。”林峰告诉本刊记者。

这是整个产业快速发展的一个缩影。

吴劲梓也感受到了这种提速的进步。他告诉本刊记者，无论是从技术、产业发展程度、资本支持方面，还是政策法规层面，发展前景十分看好。

“尽管创新药在中国仍处于起步阶段，但我感觉创新药的‘春天来了。我们也希望政府能进一步加大对民族创新企业的支持力度，让中国的医药健康产业发展得更好。”吴劲梓说。