认识过敏 看看这些历史脚印

过敏性疾病对人类的影响深受社会和学术界的关注。其实，从古至今，人们对这类疾病的探索从未停歇。

古代，过敏性疾病就有记载

人类患过敏自古有之，历史上最早有记载的严重过敏反应要追溯到公元前3000多年（另说公元前2641年），埃及法老米尼兹（Menes）被大黄蜂叮咬后神秘死亡，可能是蜂毒造成的过敏性反应（图1）。大约1900多年前，罗马国王Claudius的儿子勃里塔尼古斯对马的皮毛过敏，由于皮疹和结膜充血以致于影响视力，不得不将骑行在少年航海家队伍最前方的荣誉让给Claudius的养子尼禄，而尼禄就是历史上著名的暴君，他杀死了勃里塔尼古斯。

与上述因为变应性疾病直接或间接丢了性命的患者不同，15世纪的英王理查三世利用自己对草莓过敏而加害他人。理查三世明知自己对草莓过敏，还在召见贵族时故意吃，导致出现急性荨麻疹而嫁祸于自己12岁的侄子爱德华五世，使他在伦敦塔被斩首。

尽管“医学之父”希波克拉底已经使用“Asthma”一词描述呼吸困难和急促，但对病因却不知晓。古罗马诗人、唯物主义哲学家卢克莱修曾说过一句既富有哲理，又包含变态反应科学底蕴的名言——吾之美食，汝之鸩毒（What is food to one，is to others bitter poison），从一个侧面反映了古代变态反应科学的朦胧状态。

19世纪，对变态反应认识有较大进展

人类真正开始对变应性鼻炎等变应性疾病的探索始于16世纪。1565年，意大利医学家Leonardo Bottallo首先描述了针对玫瑰等植物花朵出现的呼吸道症状，但并未给出病因和诊断。真正意义上的进展发生在19世纪的一百年中。1819年，英国医师John Bostok在《皇家医学学会》上报告夏季出现的眼部和鼻部不适，认为枯草是其病因，因而把病命名为枯草热，并将其归入上呼吸道疾病的范畴，但他本人更倾向使用“夏季卡他”一词。1869年，英国医师Charles Harrison Blackley观察将花粉放置在皮肤破损处的反应，开创了变应原皮肤划痕试验。实际上，Blackley是在自己身上完成上述临床试验的，他本人就是枯草热患者。1873年，他报告草属花粉是枯草热的直接病因。他尝试将花粉颗粒放入鼻腔、舌头、结膜、嘴唇和面部诱发症状，形成黏膜激发试验的雏形。

1902年，法国生理学家Charles Richet和医师Paul Portier应摩纳哥公国王子之邀，在其游艇上进行从水母触须中提取毒物的试验。他们将毒素注入狗体内，试图应用疫苗免疫的原理使狗获得对毒素的抵抗力。结果发现，当狗再次接受同样剂量或更小剂量的毒素注射后，很快出现呼吸困难，并在30分钟内死亡。由此知道，人体免疫系统在致敏后再次面对抗原暴露会产生严重反应，并提出了anaphylaxis（过敏反应）一词。摩纳哥公国甚至出版了纪念邮票，以显示发现过敏反应的重要意义（图2）。Charles Richet因其在过敏反应领域的贡献获得1913年诺贝尔生理学和医学奖。

20世纪，过敏研究与治疗进入快行道

进入20世纪的，现代变态反应科学在疾病的发病机制和治疗领域都取得了长足进步。1906年，奥地利儿科医师Baron Clemens von Pirquet根据希腊语的allos（其他的）和ergos（反应） 合成了allergy（变态反应）一词，这被认为是现代变态反应科学的开元之年。他观察到接受马血清注射治疗的白喉患者，第二次注射后常很快出现更严重的反应，接受天花疫苗注射的患者也有同样情况，由此推断变态反应是人体对特定外源性蛋白质敏感而产生的保护性或危害性免疫反应。

1911年，英国医师Leonard Noon和John Freeman在伦敦用皮下注射花粉浸出液的方法，控制变应性疾病患者的症状，开创了变应性疾病的免疫治疗方法。

1921年，德国卫生学家Otto Carl W. Prausnitz和妇科医师Heinz Kustner提出过敏反应的敏感性可通过血清进入另一个体，即把变应性患者的小量血清注入非变应性个体的皮内，首次注射后无明显反应，24小时后在同一部位重复注射，立即出现注射部位的风团和红斑，证实了人体内存在致敏抗体。实际上，最初的试验就是在他们两人之间进行的，将对鱼过敏的血清注入自己前臂皮下，出现了上述反应，推测患者血清内存在“皮肤致敏因子”。但由于其在血清中的含量很低，为进一步了解其生物学特性带来了巨大困难，让这一难题的破解花费了40余年的时间。

1937年，在瑞士出生的意大利药理学家Daniel Bouve和他的学生在法国巴斯德研究所成功合成了第一个抗组胺药物，但由于毒性过高而无法应用于人体。经过反复尝试，终于在1944年合成了可用于人体的抗组胺药物吡拉明，又称新安替根。

1948年美国医师Philip Hench和化学家Edward Kendal将可的松成功用于治疗风湿性关节炎。Hench在临床工作中注意到，孕期妇女和黄疸症患者的风湿性关节炎会减轻，由此提出风湿性关节炎是由体内腺体激素异常导致的，而不是通常所认为的细菌感染。

1935 年，Kendall成功地从肾上腺中提取出可的松。默克制药公司的科学家成功解决了纯化工艺。皮质类固醇激素对于哮喘等变应性疾病的治疗具有重大意义。Hench和Kendall 因为在肾上腺皮质激素领域的贡献获得了1950年诺贝尔生理学和医学奖。

1953年，James F. Riley和Geoffrey B. West共同发现人体中的组胺主要来源于肥大细胞中的颗粒。至此，变应性疾病的基本治疗方法在20世纪上半叶全部建立起来了。

尽管已经找到了治疗变应性疾病的基本方法，但在发病机制方面的研究并未取得实质突破。上世纪60年代免疫学领域的进展，为血清学研究提供了新的试验方法和理念。1966年和1967年，美国学者Kimishige Ishzaka和Teruko Ishzaka以及瑞典醫师 Hans Bennich和SGO Johansson，分别发现变应性疾病患者血清中的反应素是IgE。

1973年，丹麦医师Niels Mygind报告应用二丙酸倍氯米松治疗变应性鼻炎取得满意疗效。50年代鼻科医师开始全身应用皮质类固醇治疗变应性鼻炎，在控制局部变应性症状的同时，也出现了一些药物副作用。为最大限度地减少全身应用皮质类固醇导致的副作用，局部皮质类固醇应运而生。1972年吸入皮质类固醇首次进入临床。其后的30余年，鼻用皮质类固醇广泛应用于治疗以变应性鼻炎为代表的鼻科炎性疾病。

进入上世纪80年代，伴随着分子生物学等新兴学科的发展，变态反应科学也进入了高速发展的轨道。近年来，卫生假说、Th1-Th2失衡学说、最轻持续感染假说、T-bet理论和调节性T细胞理论等一系列相关理论的提出，极大地丰富了我们对变应性疾病的理解。但我们至今仍未能全面掌握变应性疾病的发生发展规律，变应性疾病的患病率仍不断上升，仍然影响着人们的健康。

张罗，北京同仁医院副院长，医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，北京市耳鼻咽喉科研究所所长，首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科中心副主任、教育部耳鼻咽喉科学重点实验室副主任，鼻病研究北京市重点实验室主任和比利时Ghent大学上呼吸道研究合作实验室共同主任。擅长诊疗的疾病有过敏性鼻炎；慢性鼻炎和鼻窦炎；鼻腔和鼻窦良性肿瘤。