有机磷农药的神经毒性作用及其机制

＊周 翊

（云南省普洱市环境监测站 云南 665000）

有机磷农药的神经毒性作用及其机制

＊周 翊

（云南省普洱市环境监测站 云南 665000）

有机磷农药是我国使用最广泛的一大类农药，其在有效控制病虫害的同时，对环境安全以及人群健康构成威胁。研究表明，有机磷农药对生物最主要的毒性为神经毒性。该文综述了有机磷农药对神经系统神经递质及其受体以及相关酯酶的活性改变、迟发性神经毒性及神经发育毒性等毒性作用，探讨其产生神经毒性的可能机制。并对有机磷农药未来的研究发展趋势进行了展望。

有机磷农药；神经毒性；作用机制

1.引言

有机磷农药，英文Organophosphorus Pesticide，一般简称为OP，目前是我国使用最广、用量最大的一类农药，具有适用范围广、杀虫力强、易分解、残留期短等特点，在农药病虫害防治方面有非常重要的作用，但也不可避免地污染了环境，并对非靶标生物产生危害。研究表明，有机磷农药对生物神经系统、内脏器官、生殖系统、免疫系统等都会产生毒性，其中最主要的毒性表现为神经毒性。本文就有机磷农药对神经系统神经递质及其受体以及相关酯酶的活性改变、迟发性神经毒性及神经发育毒性等毒性作用等进行了介绍，并从细胞增殖与分化，细胞氧化损伤及细胞凋亡，基因表达水平等方面对OP神经毒性作用的可能机制做了一些探讨。

2.有机磷农药的神经毒性作用

（1）引起神经递质及其受体以及相关酯酶的活性改变

一般认为，OP的神经毒作用是磷酸化体内胆碱酯酶（Cholin Esterase，ChE），从而使其丧失了水解乙酰胆碱（Acetyl Choline，ACh）的能力，进而导致胆碱能神经突出中蓄积ACh，引起毒蕈碱样，烟碱样和中枢神经系统症状。有机磷农药与ChE的作用原理和ACh与ChE的结合方式基本上相似。

乙酰胆碱能系统变化理论能够解释有机磷农药急性中毒的大部分症状，但对于中毒时会出现的惊厥、癫痫、抽搐等脑神经系统的变化并不能完全解释。不少研究共同指出并证实，某些有机磷农药中毒引起动物出现上述结果是由于改变了中枢GABA受体功能，而非是抑制了乙酰胆碱酯酶。而有机磷农药中毒引起GABA受体结合降低的具体原因有待进一步研究。实际上OP，不仅能抑制AChE活性，对乙酰胆碱受体也有抑制功能。近年来一些研究还表明，OP除直接作用于AChE，星形胶质细胞也是OP直接的靶作用点，某些有机磷化合物（如毒死蜱、氧化乐果、对硫磷）还能调节胆碱能毒性的表达、导致胆碱突触以外的部位发生改变、存在其它作用途径。

（2）迟发性神经毒性

某些有机磷农药在引起急性中毒后2～4周会使患者出现多发性周围神经病的临床表现，患者会有四肢末梢麻痹，皮肤感觉异常，运动失调，严重者可瘫痪。这一表现称为有机磷化合物引起的迟发性神经毒性（OPIDN）或有机磷化合物引起的迟发性多发性神经病。该病死亡率不高，但危害较大，严重人体健康。

OPIDN的发病机制目前尚未完全清楚。目前主要有两种解释。曾有英国学者上世纪六十年代，利用放射性同位素标记技术，在鸡的脑组织中找到了磷酸化位点，即神经毒性酯酶，该酶又称作“神经病靶酯酶”，继而提出神经毒性酯酶是OPIDN的起始靶标。近年来，有美国学者又提出神经骨架蛋白质异常磷酸化假说。其研究认为，OPIDN的产生是由于Ca/Ca调素激酶的自动磷酸化的异常增加以及细胞骨架蛋白质磷酸化的增加所致。两种假设目前都未被普遍接受。另一方面，研究发现某些OP的致敏作用导致人或动物细胞免疫或体液免疫障碍，其提示个体素质在OPIDN中也有一定的作用。

（3）神经发育毒性

研究表明，胚胎期和出生后有机磷农药暴露能对快速生长发育中的胎儿和婴幼儿健康造成潜在的危害，并可能持续存在，在短期或远期内诱发某些神经精神类疾病。此外，乙酰胆碱酯酶不仅可水解乙酰胆碱，研究证实还可能作为一种分泌到胞外，用于调控细胞增殖与轴突生长的神经营养因子，进而在神经系统发育的关键时期影响神经细胞的生长、分化。据此，OP的神经发育毒性既抑制脑组织AChE活性，也对神经发育过程产生特异作用。OP对脑组织AChE活性的影响目前集中在发育中脑组织AChE易感机制以及与年龄有关的AChE活性恢复时间差异机制的研究。

虽然一些报道认为人类接触OP不会对妊娠产生影响，但OP对婴幼儿神经细胞发育已经产生了不容忽视的影响，而又不会出现任何症状，值得人们引起警觉。

（4）其它神经毒性作用

OP中的倍硫磷、乐果、久效磷、敌敌畏、甲胺磷等中毒后可以引发一种被称为“中间综合征之前出现的以肌肉无力、呼吸困难等为特征的症状”的神经毒性作用。具体是指一些重度急性OP中毒的病患在急性胆碱能危象（ACC）消失后1～4d，继迟发性周围神经病。此外，近年来不同种类的有机磷农药被混合后投放，使农药生产者和农民以及生活在农村的其它敏感人群（儿童和孕妇等）接触OP的种类更为复杂，剂量更大，时间也更长，随之引起一系列慢性，亚急性的在情绪，感情以及认知功能方面的病症，即产生慢性暴露有机磷农药引发的神经精神异常。

3.有机磷农药的神经毒性作用机制

（1）细胞增殖及细胞分化

在对鼠嗜铬细胞瘤细胞PC12研究中，毒死蜱的持续染毒会诱导该种细胞分化，抑制其DNA合成，而在高浓度下可完全阻滞该细胞的生长，提示毒死蜱可影响PC12细胞转录因子的表达及神经干细胞的表型，并具有时期特异性效应。在利用胎鼠星形胶质细胞和人星形胶质瘤细胞系1321N1研究毒死蜱等及其氧化代谢产物对细胞增殖的影响中，结果也表明星形胶质细胞数目的减少，[3H]胸苷掺入的抑制，均和OP及其氧化代谢物有密切联系。该作用机制主要受到非胆碱能机制参与多神经细胞间的信号调节和激素输入的影响。还有研究认为毒死蜱抑制未分化的神经胶质瘤细胞C6细胞DNA的合成也证明该机制存在。

有研究推测神经病靶标酯酶可能是OP抑制分化过程中的作用位点，但利用氟丙胺磷对细胞分化机制的研究表明对神经病靶标酯酶的抑制只是伴随产生。目前还有研究认为，AChE在神经发育过程中有重要作用，而多种OP可在神经系统发育关键时期抑制AChE的活性，进而对细胞增殖、分化和脑的正常功能产生影响。除此之外，OP可能直接对神经细胞复制和分化密切相关的DNA和蛋白质合成产生特异作用。

（2）细胞氧化损伤及细胞凋亡

除抑制AChE的活性外，有机磷农药诱导细胞产生的氧化应激，细胞凋亡及坏死等生物学效应更具有潜在性和危险性。研究表明有机磷农药可以在体内和体外试验中诱导产生H2O2，超氧阴离子（O2ˉ），羟自由基（HO•）等活性氧（ROS），这些自由基能与生物大分子反应，引起机体抗氧化酶，进而会使一些超氧化物歧化酶（SOD）的活力降低，造成脂质过氧化和DNA的损伤等。如果这些潜在的氧化剂持续存在，就将引起机体氧化应激，使细胞遭受氧化损伤。也有研究表明有机磷农药的毒性也可通过ROS的产生引起有机体抗氧化防御能力的下降。

不同类别的有机磷农药可诱导ROS的产生，而其形成的细胞应激是理化因子诱发细胞凋亡的重要触发机制。研究证实了有机磷农药可能以ROS作为共同的中介因子诱导细胞凋亡。总的来说，有机磷农药诱导细胞凋亡通过多种途径，但目前有机磷农药诱导细胞凋亡机制还不清楚，有待更进一步的研究。

（3）影响基因表达水平

有机磷农药影响多种基因表达水平与其神经发育毒性密切相关。应用基因芯片技术对刚出生的大鼠施用毒死蜱，在对其252个被毒死蜱诱导的差异表达基因研究中发现，这些基因参与神经细胞生长、神经胶质和髓磷脂的发生、神经细胞分化、细胞凋亡、氧化应激、神经递质的合成等诸多有关神经发育的重要过程。

进一步的研究分析表明，有机磷农药中仅毒死蜱即可上调如γ干扰素、胰岛素信号通路中磷酸化的细胞外信号调节激酶1/2、致炎因子白细胞介素－6、胶质原纤维酸性蛋白等多种细胞因子的表达。有机磷农药对基因表达的显著差异很可能揭示其潜在的毒性反应。

4.展望

近年来，对有机磷农药神经毒性的研究取得巨大的进步，研究领域涉及到其神经毒性的更多方面，对一些症状不明显，发病潜伏时间长，以及低剂量长期作用对机体的影响均开始了逐步深入的研究。尽管如此，对有机磷农药神经毒性机制的研究仍然存在着诸多不足。如何探明有机磷农药神经毒性的具体机制，减少有机磷农药中毒的发生，开发新型的低毒高效有机磷农药替代高毒的有机磷农药等方面已成为当前农药环境安全所面临的重要课题。

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(责任编辑 刘林林)

Neurotoxic effect of organophosphorus pesticide and its mechanism

Zhou Yi
（yunnan pu-erh tea city environmental monitoring station, Yunnan, 665000）

organophosphorus pesticide is the most widely used one kinds of pesticide in China, the effective control of plant diseases and insect pests at the same time, pose a threat to environmental safety and public health.Study shows that the organophosphorus pesticide to the biological toxicity of the main nerve toxicity.This paper summarizes the organophosphorus pesticide neurotransmitters and their receptors, and related to the nervous system changes in activity of esterase, late-onset neural toxicity and neurodevelopmental toxicity toxic effect, discuss the possible mechanism of the neurotoxicity.And the study of organophosphorus pesticide and the future development trend is prospected.

organophosphorus pesticide；Neurotoxicity；Mechanism of action

Q

A

周翊（1987～），男，云南省普洱市环境监测站；研究方向：环境监测技术，环境化学分析，生物化学。