动物胎盘生物活性物质及应用研究进展

张尚卫，黄大鹏

(黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江大庆 163319)

动物胎盘生物活性物质及应用研究进展

张尚卫，黄大鹏*

(黑龙江八一农垦大学动物科技学院，黑龙江大庆 163319)

胎盘俗称胎衣，中医称为紫河车，其内含有多种生物活性物质如蛋白质、氨基酸、免疫调节肽、生殖激素、矿物元素、维生素及多种功能因子等。这些活性物质具有调节机体免疫、抗应激、抗氧化等功效，对人体健康非常有益。随着生物提取工艺的进步，胎盘中含有的免疫活性肽、激素以及其他一些生物活性成分逐渐被分离出来，应用于调节体内激素水平，提高机体免疫力，促进生长以及治疗疾病等，并取得了较好的效果。家畜胎盘生物活性成分分离与应用研究起步较晚，且主要集中在鹿、羊、猪的胎盘上。论文结合国内外关于胎盘提取物的应用研究，对胎盘的免疫调节、激素调节以及生物促长等多种生物学功能以及临床应用进行了综述。

胎盘；免疫调节；激素调节；生物学功能

胎盘(placenta)是母体与胎儿间相互联系的临时性分泌器官，中医又将之称为“紫河车”，其生物活性成分复杂多样且应用于临床保健及治疗均有较好效果。《本草纲目》记载：胎盘味甘、咸，性温，无毒，具有补血、补气、益精、美颜之功效。现代医学研究发现：胎盘中含有丰富的免疫活性肽、激素以及一些营养成分和矿物质微量元素等，能够提高机体免疫力，调节体内激素水平，在临床上对一些顽固性疾病

的治疗也取得了良好效果。20世纪90年代，胎盘资源开始受到重视，起初人们将注意力多集中在人类胎盘的研究上，由于人类胎盘应用受到伦理约束，随后开始对鹿、牛、羊等胎盘的生物学成份进行了分离，并主要应用于人类保健与疾病治疗上，而对动物方面的应用较少。

1 胎盘内的活性成份及生物学功能

1.1 胎盘肽及免疫调节功能

胎盘是一种成分比较复杂的内分泌器官，含有多种免疫调节因子，其中胎盘肽(placental polypeptide，PP)是最主要的免疫调节物质，亦称之为胎盘因子(placental factor，PF)。胎盘肽是由核苷酸、肽类、和各种氨基酸等小分子物质混合而成的多肽，其理化性质稳定，外观呈微黄色的澄明液体。周国华[1]用加脲的 Tricine-SDS-PAGE 电泳试验法证明了牛、羊、猪胎盘中均含有PF，并分别用其胎盘肽对兔免疫抑制淋巴细胞进行体外试验，结果显示牛、羊、猪的胎盘肽均能使处于免疫抑制状态的兔淋巴细胞的转化率提高。Matsumura S等[2]研究发现，人胎盘中含有肌动蛋白和肌球蛋白，其亚基均有免疫印迹反应，说明胎盘对机体免疫调节功能具有促进作用。

1.1.1 调节免疫细胞 胎盘因子(PF)能促进吞噬细胞的吞噬作用，张华等[3]分别用低、中、高3个不同浓度羊胎盘免疫调节因子对小鼠腹腔巨噬细胞进行体外培养试验，结果显示，3个浓度组均能不同程度促进巨噬细胞的吞噬作用。PF可增强T淋巴细胞E受体的表达。用PF进行活性E玫瑰花环形成试验(Ea)，结果显示PF能使脱受体后的淋巴细胞Ea值明显上升，表明PF能促进淋巴细胞E受体活性恢复[4-5]。方廖琼[6]研究认为，PF能促进CD4+、CD8+T淋巴细胞成熟活化以及提高分泌IL2、IL4的水平，从而促进T淋巴细胞的免疫功能，且PF具有促进B淋巴细胞分泌Ig G抗体和B淋巴细胞增殖分化的功能，对免疫抑制小鼠分泌抗体能力有显著改善(P<0.01)。红细胞作为机体氧气运输工具，不仅有携氧能力，对体内免疫反应也有重要作用，用PF对25例精神分裂症患者进行红细胞C3b受体酵母花环测定法进行试验，结果表明PF能明显提高红细胞C3b受体酵母花环百分率。

1.1.2 提高免疫器官功能和免疫细胞增殖 胎盘因子(PF)能有效地促进免疫器官及免疫细胞的增殖，利用从猪胎盘滋养层中分离出的免疫调节活性物质对小鼠进行体内试验，结果显示小鼠淋巴结的重量和淋巴细胞数量均显著升高。用猪胎盘中提取得到的P-脂多糖对小鼠淋巴细胞进行体外培养试验，显示P-脂多糖能以9.3的刺激指数强烈促进淋巴细胞DNA合成。王晶等[7]利用从牛和羊胎盘中提取出来的PF对胰腺癌细胞(pancreatic cancer cells-Ⅰ,PANC-Ⅰ)进行体外培养试验，结果显示牛羊PF均能以一定程度抑制PANC-Ⅰ细胞的增殖。

1.2 激素及激素调节功能

胎盘中富含激素，其中主要包括绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)，胎盘催乳素(prolactin,PL)，催产素(oxytocin,OT)，促性腺激素释放激素(gondaotropin-releasing hormone,GnRH)，促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)，前列腺素(prostaglandin,PG)，卵泡抑制素(follistatin,FS)，孕酮(progesterone,P)等。人体在妊娠期间卵巢分泌孕激素功能完全被胎盘合成孕激素功能所取代，提示在妊娠期间人体孕激素主要源于胎盘的分泌作用[8]。

1.2.1 绒毛膜促性腺激素 绒毛膜促性腺激素(HCG)在妊娠阶段对激素水平调控起到重要作用，HCG能结合黄体膜上的黄体受体，激活腺苷酸环化酶产生反应，从而增加妊娠黄体的作用时间。HCG可促进胚胎着床，维持早期胚胎发育，作用机理是HCG能产生免疫抑制作用，使妊娠母体免疫力下降，降低母体对胎儿的排斥性从而增加受胎几率。此外，胎盘滋养层中HCG还具有自分泌和旁分泌调节功能，HCG的分泌水平与其他激素水平密切相关，滋养层中HCG的水平与促性腺激素释放激素(GnRH)之间呈现双向作用，即高剂量的GnRH抑制HCG分泌，低剂量则促进HCG分泌。

1.2.2 胎盘催乳素 胎盘催乳素(PL)是妊娠期和哺乳期重要的调控激素，妊娠期间所产生的PL水平是衡量胎盘功能的一个重要指标，若PL水平过低则胎儿存在流产的危险；Lucy M C等[9]报道，PL在妊娠期间对黄体生成有促进作用。另外，PL能够促进乳腺的发育和乳汁的生成，Farmer C等[10]给体重为75 kg左右的母猪连续29 d注射催乳素(4 mg/d)，结果显示乳腺实质性器官提升了116%，乳腺实质中 DNA 的含量提升了160.9%，并伴有乳汁分泌现象。PL不仅能促进乳腺腺体组织细胞有丝分裂的活动，同时还能有效的增加泌乳母牛的泌乳量，改善乳汁中乳蛋白和乳糖的含量，陈建晖[11]研究发现，催乳素能促进奶牛乳腺上皮细胞酪蛋白和乳糖的分泌能力。

1.2.3 其他激素 胎盘中还富含其他激素，在妊娠期间胎盘分泌FS可抑制卵泡的成熟，维持黄体存在，从而保证胎儿的安全发育。研究证明[12]在人胎盘、胎膜、蜕膜中均有FS mRNA的表达。催产素(OT)也是胎盘中所富含的激素，妊娠期人羊膜、蜕膜中均检测到有OT mRNA的表达，OT生成的主要部位在脱膜，达到妊娠后期时胎盘中的OT含量逐渐升高，当母体自然分娩后脱膜中的OT mRNA的含量比妊娠阶段显著增高。此外，随着胎儿发育的不断成熟，胎盘所分泌的前列腺素(PG)也随之增加，妊娠末期牛胎盘中PG抑制孕酮的释放，损伤黄体细胞膜增强黄体溶解，促进分娩的发生，在发动分娩过程中还促使子宫平滑肌收缩，帮助分娩[13]。

1.3 生长因子及促长功能

1.3.1 表皮生长因子 表皮生长因子(epidermal augmentum factor,EGF)是一种分子质量为6.045 ku的多功能肽，在母体妊娠阶段起到重要的调节作用，胎盘、足月分娩孕妇母血及脐血中均含有较高水平的EGF。EGF可刺激胚胎细胞增殖,促进早期胚胎生长发育和胎盘滋养层的形成，也可增加胎盘通透性，使胎盘营养物质的摄入量增加以保证妊娠的成功[14]。在胚胎成功着床后，有效的EGF水平浓度能诱导胎盘分泌相应的激素，起到保胎作用。母体妊娠阶段，EGF的缺乏可导致流产的发生。将孕期小鼠颌下腺切除，致使孕鼠EGF水平下降，结果显示孕鼠流产率达50%；而后给予切除颌下腺孕鼠50 ng/d和100 ng/d的EGF抗体，发现流产率增至67%和100%，说明了EGF具有保胎的功效。

1.3.2 转化生长因子β 子宫内膜、早期胚胎和脱膜中均能产生转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)及转化生长因子β受体(TGFβ R)，滋养细胞和绒毛间质细胞存在TGF-β1 mRNA的表达。TGF-β可抑制滋养细胞生长，李真等[15]试验研究表明TGF-β1能够抑制滋养细胞的过度浸润作用，避免滋养细胞过度浸润到脱膜中，为胎盘的良好发育提供适宜条件。

1.3.3 胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors,IGFs) 贯穿了整个妊娠过程，对胚胎着床、胎儿发育起到至关重要的作用，张积太[16]研究证明胎盘绒毛滋养层细胞中存在IGFs- mRNA表达。IGF-1能加强EGF对滋养层细胞的分化作用，增加胎盘通透性，使胎盘摄入更多营养物质；IGF-2对滋养细胞浸润能力具有促进作用，利于胎盘发育、胚胎成功着床等[15,17]。此外，IGFs还能维持妊娠阶段胎儿的正常发育，试验表明

IGF-1能够使胎儿脏器和免疫器官正常发育，还能刺激成骨细胞的增殖，促进骨的矿化[18]。IGF-1、IGF-2的水平降低是导致胎儿发育滞后的重要原因，Constăncia M等[19]进行IGF-1受体和IGF-2受体基因敲除试验发现,敲除任何IGF受体都将导致胎儿生长停滞甚至造成胎儿死亡。

1.4 细胞因子及内分泌调节功能

1.4.1 干扰素 利用放射免疫法测出胎盘组织中有γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)的存在，IFN-γ作为机体免疫调节因子，其主要功能是参与机体的免疫调控，IFN-γ能影响一些免疫细胞的功能以及免疫因子的分泌作用[20]。同时，IFN-γ在妊娠阶段还对某些激素具有调节作用，研究表明IFN-γ不仅对妊娠母体IGF-1在下丘脑的表达产生影响，还对妊娠小鼠黄体生成具有双向调节作用，在适宜计量范围内促进黄体生成，大剂量则起到抑制作用[21]。

1.4.2 白介素 白介素(interleukin,IL)作为一种抗感染因子能够增强机体局部组织抗感染能力，胎盘中主要存在的白介素为IL-1和IL-6，胎盘滋养层细胞以及绒毛膜细胞、绒毛毛细血管中均有IL-1和IL-6分布。IL-6是一种多功能的细胞因子，参与机体防御机制，起到重要的免疫调节作用，提示IL-6在子宫中的存在，可能对子宫发生感染时起到保护作用。

1.4.3 集落刺激因子 集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)广泛存在于妊娠母体子宫内膜、胎盘以及卵泡颗粒细胞中。母体子宫内膜、胎盘、卵泡颗粒中均能测出巨噬细胞集落刺激因子受体基因表达(MCSFR mRNA)，在人胎盘滋养层细胞中能测出相应的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)存在，提示CSF对其子宫内膜细胞、胎盘、胚胎发育起到一定的调节作用[22]。G- CSF对子宫内膜有较好的修复作用，能促进子宫内膜细胞增殖，增加子宫内膜厚度。高明霞[23]对子宫内膜状况欠佳患者进行人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)宫腔灌注试验，发现G-CSF能够有效的改善患者子宫内膜厚度以及提高妊娠率。

1.4.4 肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是由巨噬细胞产生的一种糖蛋白，对妊娠阶段体内激素调节和免疫调节都有一定促进作用。人胎盘组织和滋养层细胞中均有TNF-α存在，同时TNF-α还能提高内皮细胞妊娠相关血浆蛋白A的表达，促进滋养层细胞分泌HCG的功能，从而促进胚胎着床，提高妊娠率。

2 临床应用

2.1 治疗产科疾病

胎盘中有较为丰富的激素和营养因子，针对不孕不育、产后缺乳、产后贫血等产科疾病有较好的治疗效果。研究表明胎盘制剂能够有效治疗卵巢功能早衰，且疗效优于激素和西药[24]。胎盘制剂对男性精液量少、精子活力差、畸形率高，女性排卵异常导致的不孕不育有较好疗效。

胎盘制剂能够有效治疗产后无乳症，以胎盘为主药，辅以其他中药制成催乳剂，给产后无乳患者服用，有效率高达90%以上，说明胎盘对产后催乳具有较好的效果。

2.2 治疗肝炎

胎盘中含有肝细胞生长因子，能促进肝细胞增殖，用抗乙型肝炎特异胎盘转移因子治疗组与猪苓多糖加乙型肝炎疫苗治疗组做对比试验，试验结果显示两组疗效均较高，无显著差异，表明抗乙型肝炎特异胎盘转移因子是一种与乙型肝炎特效药疗效无明显差异、廉价且方便使用的药物。

2.3 治疗其他疾病

从健康产妇胎盘中提取的胎盘因子能够提高机体免疫力，有效地治疗上呼吸道感染的儿童患者，对于易发病人群有预防作用。王坤等[25]利用羊胎盘因子和常规药物对患急性肾衰竭的猫进行对比治疗试验，结果显示羊胎盘因子治疗组治愈率高达90%，比常规治疗组高出20%。

3 展望

胎盘作为我国的一种传统中药，已有几千年的用药历史，无论是从长期的药用经验，还是从现代医学研究结果来看，胎盘及其提取物对改善机体免疫力、抗氧化、抗衰老、治疗妇科产科、呼吸道以及消化道等疾病均有很好的效果。目前我国市场上已有相应的胎盘保健药和治疗药物出售，胎盘产品的出现为寻找抗生素替代品开辟了一条新道路。但是，对于胎盘成分及其作用机理尚不明确，相关问题还有待于进一步研究解决。近年来我国对鹿、羊、牛胎盘应用较多，市场上也出现了相应的动物胎盘保健药品。但对于猪等其他动物胎盘研究与应用甚少，猪的胎盘来源广、数量大、成本低且具有较高的利用价值。据2015年农业部数据显示，我国能繁母猪共3 860万头，按每头母猪年产两胎次，每胎产1 kg胎盘计算，每年我国生猪养殖可产出7 720万吨猪胎盘。现场生产中，这些胎盘大多被当做废弃物丢弃，不仅对环境造成了污染，还容易引起疾病的传播。与人类生活所面临的困扰一样，动物生产中同样需要抗生素的替代品，而这些被废弃的胎盘资源是否能够替代抗生素的使用，被很好的应用于动物生产中来，为人类健康做出更大的贡献，这是值得研究者探索的领域。

[1] 周国华.家畜胎盘肽的制备及其生物活性的研究[D].山东农业大学,2006.

[2] Matsumura S,Sakurai K,Shinomiya T,et al.Biochemical and immunohistochemical characterization of the isoforms of myosin and actin in human placenta[J].Placenta,2011,32(5):347-55.

[3] 张 华,钟英英,方廖琼,等.羊胎盘免疫调节因子对小鼠腹腔巨噬细胞免疫功能的影响[J].中国生化药物杂志,2005,26(2):70-72.

[4] 侯银臣,吴 丽,刘旺旺,等.羊胎盘免疫活性肽的制备及其活性[J].中国食品学报,2016,16(1):123-129.

[5] 任兴宏.羊胎盘免疫活性小分子肽的分离纯化[D].西南大学,2010.

[6] 方廖琼.羊胎盘免疫调节因子的免疫促进作用及其机理研究[D].第三军医大学,2005.

[7] 王 晶,林志颖,林立梅,等.牛羊胎盘免疫调节因子的提取及对PANC-Ⅰ增殖和迁移影响的比较[J].农业生物技术学报,2016,24(12):1863-1871.

[8] 黄 今,马海英.胎盘滋养层细胞的功能[J].东南大学学报医学版,2015(2):304-308.

[9] Lucy M C,Byatt J C,Curran T L,et al.Placental lactogen and somatotropin:hormone binding to the corpus luteum and effects on the growth and functions of the ovary in heifers[J].Biol Reprod,1994,50(5):1136.

[10] Farmer C,Palin M F.Exogenous prolactin stimulates mammary development and alters expression of prolactin-related genes in prepubertal gilts.[J].J Animal Sci,2005,83(4):825.

[11] 陈建晖,佟慧丽,李庆章,等.胰岛素、催乳素和孕酮对奶牛乳腺上皮细胞泌乳功能的影响[J].中国奶牛,2008(8):9-13.

[12] Ma H,Rao H,Qi H,et al.Study on expression and correlation of FSTL1 and MMP-2 in placenta tissue and trophoblasts in preeclampsia pregnant women[J].J Mod Med Health,2016.

[13] 朱永刚,王 磊,王旭荣,等.胎衣不下奶牛血清和胎盘中激素含量变化的研究[J].中国奶牛,2017(4):44-47.

[14] Lacko L A,Massimiani M,Sones J L,et al.Novel expression of EGFL7 in placental trophoblast and endothelial cells and its implication in preeclampsia.[J].Mechanisms Develop,2014,133(4):163-176.

[15] 李 真,林桂兰,王 智,等.妊高征胎盘滋养细胞浸润能力的检测及胰岛素样生长因子-II、转化生长因子-β1对其的影响[J].生殖医学杂志,2004,13(4):198-201.

[16] 张积太,吴克乐,胥新芸,等.胎盘胰岛素样生长因子1的表达与DNA甲基化及巨大儿的相关性研究[J].中华医学遗传学杂志,2015,32(1):36-39.

[17] Mayama R,Izawa T,Sakai K,et al.Improvement of insulin sensitivity promotes extravillous trophoblast cell migration stimulated by insulin-like growth factor-I[J].Endocrine J,2013,60(3):359.

[18] Van Wyk J J,Smith E P.Insulin-like growth factors and skeletal growth:possibilities for therapeutic interventions[J].J Clin Endocrinol Metabolism,1999,84(12):4349-54.

[19] Constăncia M,Hemberger M,Hughes J,et al.Placental-specific IGF-II is a major modulator of placental and fetal growth.[J].Nature,2002,417(6892):945-8.

[20] 司丽芳.IGF-1、IL-18在妊娠大鼠下丘脑-垂体-性腺轴的表达及IFN-γ对其表达和对妊娠的影响[D].西北农林科技大学,2010.

[21] 司丽芳,赵 瑾,贾利云,等.干扰素-γ对妊娠早期大鼠下丘脑中胰岛素样生长因子-Ⅰ表达及妊娠结局的影响[J].中国兽医科学,2006,36(11):920-923.

[22] 张武文,黄丽丽,庄亚玲,等.巨噬细胞集落刺激因子及其受体mRNA在人卵泡颗粒细胞和胎盘及子宫内膜中的表达[J].中国病理生理杂志,2007,23(9):1850-1852.

[23] 高明霞,陈思同,李丽斐,等.人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)宫腔灌注改善子宫内膜容受性的临床研究[J].生殖与避孕,2014,34(7):527-533.

[24] 胡 颖,许良智,李文娟.紫河车治疗国人卵巢功能早衰的系统评价[J].国际生殖健康/计划生育杂志,2012,31(2):99-104.

[25] 王 珅,毕聪明,孙 鹤,等.羊胎盘转移因子治疗猫急性肾衰竭的疗效研究[J].现代畜牧兽医,2014(4):40-42.

ProgressonlncRNAsinOrganFibrosis

DING Hai-mai1,LI Cai-yan2,ZHANG Xue-ming1

(1.DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,BaotouMedicalCollege,Baotou,InnerMongolia，014060,China； 2.SchoolofPharmacy,BaotouMedicalCollege,Baotou,InnerMongolia，014060,China)

Organ fibrosis is acute or chronic pathological lesions caused by various of factors,which seriously affects human health.long noncoding RNAs are non-protein coding transcripts longer than 200 nucleotides.Increasing evidence revealed that lncRNAs have key functions in regulating diverse disease processeses,such as chromatin modification,transcription,post-transcription.lncRNAs are involved in the regulation of fibrosis processes,which are expected to become molecular markers of the organ fibrosis diagnosis,prognosis and drug new targets.This article reviewed progress in lncRNAs source,mechanism of action and the latest research on organ fibrosis for providing insights into the clinical diagnosis and lncRNAs as a drug target in the treatment of organ fibrosis.

lncRNAs; fibrosis; heart; liver; lung

ProgressonBioactiveSubstancesandFunctionsofAnimalplacenta

ZHANG Shang-wei,HUANG Da-peng

(CollegeofAnimalScience&VeterinaryMedicine,HeilongjiangBayiAgriculturalUniversity,Daqing,Heilongjiang,163319,China)

S859.4

A

1007-5038(2017)12-0099-05

2017-05-08

黑龙江省农垦总局科技攻关项目：生猪规模化健康养殖新型模式研究与示范(2041520014)

张尚卫(1992-)，男，云南曲靖人，硕士研究生，主要从事单胃动物营养与生产工作。*

Abstract:Placenta contains a variety of bioactive substances such as proteins,amino acids,immunomodulatory peptides,reproductive hormones,mineral elements,vitamins and a variety of functional factors.These active substances can regulate the body immunity,they also have some other effects such as anti-stress,anti-oxidation and so on,which are very beneficial to human health.With the improvement of biological extraction process,the placenta containing immune active peptides,hormones and some other bioactive ingredients are gradually separated,which are used to regulate the body hormone levels,improve the body immunity,promote growth and treatment of diseases,and made better effects.The research on the separation and application of biologically active components from the placenta of animals was started late and mainly focused on the placenta of deers,sheep and pigs.In this paper,combined with domestic and foreign research on the application of placenta extract,the immune regulation of the placenta,hormone regulation and biological promotion and other biological functions and clinical applications were reviewed.

Keywords:placenta; immunoregulation; hormonal regulation; biological function