格氏反应在甾体药物合成中的应用

王焕平

摘 要：本文从格氏试剂的化学特性入手，对格氏在米非司酮17位、11位合成中的应用进行简单的探究，并以实例对格氏反应在甾体药物合成中的应用进行简要阐述。

关键词：格氏试剂；甾体药物；合成；应用

中图分类号：O629 文献标识码：A

1.格氏试剂的化学特性

格氏试剂是功能最多、最有价值的有机化学试剂之一。格氏试剂种类繁多，且具有极为活泼的化学性质，应用非常广泛。格氏试剂主要利用其活泼的化学性质来合成各种能增加碳原子数的酮类、醛类、羧酸类、醇类等。格氏试剂常见的化学特性主要可归纳为以下几点：（1）与α-卤代烯烃的反应；（2）与活泼氢反应；（3）与金属卤化物的反应；（4）与有机环氧化合物的反应；（5）与羰基化合物的反应；（6）与具有极性的双键或三键化合物的加成反应；（7）与酰基化合物的反应。

2.格氏反应在米非司酮17位、11位合成中的应用

（1）17位加成

开四氢呋喃高位槽真空，抽入10L四氢呋喃放入丙炔化反应罐中，投入计量好的金属镁，盖好投料口；开真空将6倍四氢呋喃抽入高位槽计量，然后抽入溴乙烷混合备用；将计量好的缩酮物和四氢呋喃投入缩酮物溶解罐中，室温搅拌溶解备用。

开丙炔化反应罐搅拌，放入10L～15L左右的溴乙烷四氢呋喃溶液，水浴加热，控制温度46℃～60℃，观察反应液颜色，待反应液颜色由无色变成黑色并混浊，格氏引发成功；关蒸汽阀门，开夹套冷却水，控制反应温度36℃～40℃滴加剩余的溴乙烷四氢呋喃溶液，约需1h～2h滴完，继续搅拌反应至镁片反应完全（1h～1.5h），控制温度36℃～40℃。

开夹套冷冻盐水阀门，冷却温度至0～5℃，称丙炔钢瓶，开丙炔气阀门，控制流量（开始大一些，以后适当减少流量），通丙炔气反应4h，控制温度0～5℃；开夹套蒸汽，升温至27℃～30℃，继续通丙炔气，通丙炔气反应5h，控制温度25℃～30℃。

调温度至10℃以下，滴加缩酮四氢呋喃溶液，控制温度4℃～10℃，约1h滴完。

滴加完毕后，于4℃～10℃继续保温反应2h，停搅拌。

保温结束，将反应液拉至水解提取罐内，滴加入饱和氯化铵溶液80L，搅拌15min淬灭水解，静置至澄清后，分去水层，反应液留罐内，以饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液各再洗二次，分去水层。有机层脱水、浓缩、离心、风干得环氧物，收率约110%。

（2）11位加成

在N，N-二甲基对溴苯胺配制桶中投入计量好的四氢呋喃、N，N-二甲基对溴苯胺，室温搅拌溶解至清，开N，N-二甲基对溴苯胺高位槽真空，将N，N-二甲基对溴苯胺四氢呋喃溶液拉入N，N-二甲基对溴苯胺高位槽，密封备用。

将称量好的金属镁投入干燥的格氏反应罐中，放入四氢呋喃和N，N-二甲基对溴苯胺四氢呋喃溶液各5L，开回流管冷却水、夹套蒸汽，搅拌加热至格氏引发成功（停搅拌后观察罐内依旧呈沸腾状态即引发成功）。关夹套蒸汽，开夹套冷却水阀门，待温度降至40±2℃，滴加剩余的N，N-二甲基对溴苯胺四氢呋喃溶液，控制温度35℃～40℃，滴毕后，继续保温反应60min～90min，格氏试剂制成。

在11位加成反应罐中投入计量好的四氢呋喃和丙炔环氧物，搅拌溶解至清，开夹套冷冻，降温至0℃以下，开始滴加格氏试剂，控制温度10℃以下。滴加毕，控制温度0～5℃继续保温反应2h。保温结束，将反应液拉至水解提取罐内，抽入饱和氯化铵溶液40L，搅拌10min淬灭水解，静置至澄清后，分去水层，反应液留罐内，以饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液各再洗二次，分去水层。有机层脱水、浓缩、离心、干燥得11位加成物，收率约82%。

3.格氏反应在甾体药物合成中的应用实例

3.1 雄激素17α甲基引入

将无水乙醚（6V）、镁屑（0.3V）投入反应罐，搅拌升温至26℃，开始先滴加部分碘甲烷，待反应开始后加其余部分碘甲烷，控制滴加速度使内温保持在37℃～40℃，并防止突沸，加毕，继续搅拌反应2.5h，备用。将去氢表雄酮醋酸酯溶于苯（9V）中，共沸蒸苯脱水，至蒸出的苯含水量在0.1%以下为止，冷却至25℃～30℃。然后缓缓加入上述格氏试剂中，加料速度以保持反应物轻微回流为度。加毕后继续回流2h。加水（0.9V），再加入10%稀盐酸（0.44V），于53℃～57℃水解反应1h。蒸馏回收苯-乙醚-水混合液，至溜出液为投入苯量的1.7倍，降温至30℃，放料离心，滤饼用30℃～40℃温水洗至中性，烘干，得目标产物（0.83W），重量收率83%。

3.2 皮质激素地塞米松16α甲基的引入

反应瓶中加入四氢呋喃（300mL），27.5%甲基溴化镁（格氏试剂）四氢呋喃溶液（300mL），在通氮搅拌下投入氯化亚酮（2.5g），冷到0～2℃，滴加底物（50g）溶于四氢呋喃（250mL）的溶液，20min内加毕，继续搅拌15min，然后降温至-2℃；滴加乙酸酐（90mL）和四氢呋喃（60mL）的混合液，温度不超过7℃；20min后，加入饱和氯化铵溶液（100mL），分出四氢呋喃溶液，盐水层用四氢呋喃提取数次，合并提液，以饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。浓缩至干后加入氯仿（450mL）溶解，加乙酸钠（15g）、24%过氧乙酸（350mL），于25℃搅拌20h，分取氯仿层，依序用亚硫酸钠、碳酸氢钠溶液洗滌，再用水洗至中性，将氯仿液浓缩至干；接着用甲醇（1L）加热溶解，加入50%氢氧化钾溶液（70mL）回流1h。用盐酸中和后，浓缩至1/3，放冷后过滤，水洗数次得目标产物（44g），重量收率为88%。

3.3 倍他米松16β甲基的引入

倍他米松的另一合成路线中，先保护3位和20位羰基，得到中间体5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3，20-二乙二醇缩酮，甲基溴化镁进攻底物的16α，17α-环氧，得到β甲基的中间体，水淬灭多余的格氏试剂，用醋酸中和格氏试剂生产的碱。

在2000mL四颈烧瓶中，加入四氢呋喃（1200mL）、镁粒（58g）、碘粒（0.2g）后，氮气置换两次；控温40℃～45℃，搅拌，缓慢通入溴甲烷气体（5g）（气体流速为0.1kg/min～0.5kg/min），引发格氏反应后，在此温度下，用约12h，将剩余溴甲烷气体（220g）气体通入烧瓶中反应，通毕，回流反应3h，至镁粒全溶，关闭氮气阀门，升温常压浓缩，收集60℃后的馏分，当浓缩温度上升至79℃～85℃时，打开氮气系统，停止浓缩，自然降温至室温，取样检测甲基溴化镁含量99.4%，然后缓慢地将底物5-孕甾烯-16α，17α-环氧-11α-羟基-3，20-二乙二醇缩酮（150g）投入反应瓶，氮气置换两次后，升温至60℃～90℃回流反应15h，HPLC检测原料小于1%，产物含量为94.5%，反应结束后，将物料倾倒入已降温至0～10℃的水中水析，用冰醋酸调pH至中性，静置4h，过滤，烘料，得目标产物。

结语

近年来，格氏试剂在甾体药物合成中的应用已越来越广泛。随着我国生物转化技术的不断提高，格氏试剂在甾体药物合成中的应用将不断创新和改进，在提高生产技术水平降低生产成本、提高质量，最终促进甾体类药物制造技术的发展。

参考文献

[1]陈中元，严剑峰.格氏试剂的种种化学特性和新应用的研究[J].杭州化工，2006（3）：20-22+26.

[2]向纪明.黄姜皂素在甾体激素药物合成中的应用[J].安康学院学报，2014（3）：1-5.