抗体介导的靶向给药系统研究进展

邢平平综述；孙考祥，冯东晓审校

1.烟台大学 药学院，山东 烟台 264005；2.滨州医学院 药学院，山东 烟台 264003

抗体介导的靶向给药系统研究进展

邢平平1综述；孙考祥1，冯东晓2审校

1.烟台大学 药学院，山东 烟台 264005；2.滨州医学院 药学院，山东 烟台 264003

本文简要综述了抗体介导的靶向给药系统的研究进展，包括抗体与药物的直接偶联、纳米粒、脂质体等的原理、特性以及药动药效学研究现状，并对其可行性和前景进行了分析。抗体介导的靶向给药系统不仅可以提高不溶或难溶性药物的溶解度，而且也可以提高靶部位的药物浓度，降低药物对全身各组织的毒副作用，增强对病变组织的治疗效果，为开发更高靶向效率、安全、经济、多类型的给药系统提供了借鉴。

抗体；靶向；纳米粒；脂质体；抗体药物偶联

靶向给药系统是指利用新技术、新工艺制备而成的，能将药物最大限度地选择性地输送到靶器官、靶组织或靶细胞，并在该靶部位发挥治疗作用的给药系统,可达到低毒高效的治疗效果,被认为是治疗肿瘤等疾病的理想剂型[1]。靶向给药系统具有其独特的优点：①增加药物靶向性，提高靶部位的药物浓度；②提高疗效；③减少全身系统的毒副作用；④减小用药剂量和用药次数；⑤可以控释给药，提高药物的稳定性。

抗体是机体在抗原的刺激下，由B淋巴细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白。抗体具有特异性强、灵敏度高、容易制备等优点。因此，利用抗体对病变细胞表面抗原的选择特异性对药物进行主动靶向的研究，不仅可以提高病变组织的药物浓度，改进治疗效果，而且可以降低毒副作用。

抗体介导的靶向给药系统是指利用抗原-抗体之间的特异性识别机制发挥主动靶向作用的给药系统。目前，抗体介导的靶向药物研究正在成为生物技术药物领域的新热点，显示出良好的前景[2]。本文对近年来出现的抗体介导的靶向给药系统的研究进展进行了简要综述。

1 抗体与药物的直接偶联

随着美国FDA对Adcetris［治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）］及Kadcyla（治疗晚期或转移乳腺癌的ADC偶联药物）的批准[3-4]，抗体药物偶联（antibody drug con⁃jugates，ADC）已成为临床治疗癌症等难治性疾病的有效方式。目前，已有30多个ADC产品进入临床开发的早期或晚期阶段[5]。ADC是一类新兴的靶向治疗方法，能够改善传统化学治疗指数。ADC将抗体的靶向性、选择性强的优点与治疗性药物活性高的优点完美结合在一起，消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷，从而有效提高了细胞对药物的耐受性，增加了病变组织的药物浓度，减小了系统副作用，显著提高了疗效。

ADC包括抗体、化学连接子和药物如细胞毒素等3部分。这3部分的选择和优化对制备理想的ADC至关重要。抗体的选择是影响ADC靶向性以及药物在病变组织发挥更高疗效的关键。所选抗体必须能够与靶向抗原特异性结合，具有较低的免疫原性，并且具有合适的连接位点，连接药物后不影响抗体本身的活性、药物的药效及ADC的稳定性。与抗体相比，细胞毒性药物的相对分子质量很小，导致ADC的载药量极低，因此必须选择在低剂量给药时可以发挥较高疗效，并且商业生产中成本不能过高的药物[6]，如刺孢毒素、美登醇、auristatin、CC1065类似物等[7]。连接子是ADC的核心组成部分，它包含连接抗体和药物的化学活性基团[8]，作为一种化学间隔来连接药物与抗体。ADC连接器有2大基本类型，一种是化学不稳定的或称为酶降解的连接子，这种连接子能够保持ADC在体内循环时的完整性，进入特定细胞后连接子的化学键断裂而释放药物；另一种是化学稳定的或称不降解的连接子。当ADC通过内吞作用进入细胞与溶酶体结合时，抗体降解成氨基酸，药物仍然通过连接器与一个氨基酸残基连接，此时连接器作为活性代谢物的一部分。要制备理想的ADC，就必须选择最合适的抗体、最有效的药物，以及最适合的连接子。

当静脉注射ADC后，ADC通过血液循环系统被输送到靶部位，然后抗体与细胞表面特异性抗原相结合，使ADC直接定位于病变细胞的细胞膜，从而发挥药理作用；ADC也可以通过细胞内吞作用进入细胞，与溶酶体结合，在大量的水解酶、脂酶等的作用下抗体与药物之间的结合键断裂，释放药物，发挥药理作用。这种将抗体与药物偶联进入特定细胞后释药的作用机制为治疗癌症等疾病提供了一种新的治疗理念。它可以增加药物的靶向性，提高癌症病变部位的药物浓度，减少用药剂量和用药次数，降低毒副作用，提高药物的生物利用度和临床有效性。目前已经有很多将这种抗体药物偶联物用于癌症治疗的实例，从而开创了抗体药物的新天地。例如，Eng⁃lish等[9]对Trastuzumab emtansine（T-DM1）（一种HER2抗体herceptin与美登素衍生物DM1的偶联物，连接子为非裂解的硫醚键，用于子宫浆液性肿瘤的治疗）进行了研究，在接种子宫浆性癌细胞（USC）的小鼠模型内，对T-DM1和T（曲妥株单抗）进行了对比性评估。结果显示，T-DM1与T、空白对照组相比，前者具有更强的抑制USC细胞增殖、促进细胞凋亡的能力，并且能够更有效地减小小鼠模型中的肿瘤体积，增加小鼠的存活时间。因此与T相比，曲妥株单抗与药物偶联后显示出更好的抗肿瘤效果。Tai[10]等制备了J6M0-mcMMAF（GSK2857916），一种通过非降解的连接子偶联的治疗多发性骨髓瘤的抗体药物偶联剂，当J6M0-mcMMAF加入骨髓瘤细胞中以及其他正常细胞细胞中时，能够明显抑制骨髓瘤细胞的生长，而对其他细胞没有影响；在接种有多发性骨髓瘤的小鼠模型体内实验中可以明显发现J6M0-mcMMAF能够迅速消除小鼠体内的骨髓瘤细胞，3.5个月后小鼠体内的肿瘤消失。这些结果表明J6M0-mcMMAF具有高效率的、有选择性的抗多发性骨髓瘤细胞的活性，这也为肿瘤的免疫治疗提供了一个依据。

2 抗体纳米粒药物

纳米技术是最近几年迅速发展起来的一种前沿技术，并已逐步应用于医药领域，从而诞生了纳米粒药物这一概念。纳米粒是一种由高分子物质组成的，粒径为10～100 nm的微小粒子，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在其表面。纳米技术在医药领域研究的目标是提高病变部位的靶向性以及开发有效的靶向载体系统。就该目标而言，纳米粒药物具有十分明显的优势：由于其粒径较小，能够很容易地克服生物屏障进入细胞，与细胞内蛋白相互作用；因为其表面积/体积比率较高，从而可以使药物有更好的膜吸收；能够包裹多种不同的药物，可有效增加药物的溶解度，提高生物利用度。但是,仍须对其进行优化，以避免由网状内皮系统吞噬和肾清除所造成的迅速消除及酶的降解，其在循环中的稳定性和有效释放也须进一步改善[11]。近年来越来越多的研究人员致力于主动靶向纳米制剂的研究，这种制剂可以巧妙地利用人体病变部位微环境的变化使药物释放，如肿瘤组织生长通常伴随的pH值和温度的变化、炎症反应伴随的体温升高，以及糖尿病人的血糖变化等[12]。然而最具有特异性识别作用的是病变细胞对抗原、表面受体等的独特表达或过度表达，因此纳米粒可以通过偶联特异性分子如抗体、肽、DNA或RNA等来识别这些分子实体，以增加药物递送的主动靶向特异性，提高疗效[13]。

由于抗体自身具有的特异性和多样性等特点，决定了其可作为修饰纳米粒的一个最常用的生物活性分子。修饰纳米粒的抗体通常有嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体，利用抗体对纳米粒进行修饰可以减小功能性纳米粒在人体内的免疫原性，并有效地将药物输送到靶向部位，从而提高了治疗效果，降低了毒副作用。Cirstoiu-Hapca等[14]将抗HER2的单抗和抗CD20的单抗分别与纳米粒偶联，得到250 nm左右的抗体纳米粒，用激光共聚焦显微镜观察抗体纳米粒与SKOV-3卵巢癌细胞（过度表达HER2）和Daudi淋巴瘤细胞（过度表达CD20）2个细胞系之间的相互作用。结果显示，该抗体纳米粒可以选择性地识别肿瘤细胞的特异性抗原，起到主动靶向作用，并且抗CD20标记的纳米粒子结合在细胞表面，而抗HER2标记的纳米粒子却进入细胞内部。然而，由于抗体分子体积较大，阻碍了抗体偶联纳米粒向组织内部的渗透，限制了其在细胞内的分布，特别是在固体肿瘤中。此外，抗体偶联纳米粒经常会引起抗体三维结构的改变[15]。因此，只与抗原结合的抗体片段（如Fab和scFv）在抗体介导的主动靶向给药系统中备受欢迎。小的抗体片段与纳米粒偶联所形成的功能性纳米粒拥有更好的定位疾病的能力与更好的穿透性，可以提高生物利用度，增加疗效。例如Vigor等[14]用癌胚抗原的特异性scFv与超顺磁性氧化铁纳米粒偶联得到功能性纳米粒，在激光共聚焦显微镜下观察该功能性纳米粒与癌胚抗原阳性表达的结肠癌细胞LS174T及癌胚抗原阴性的黑色素瘤细胞A375M的相互作用，发现该功能型纳米粒能特异性靶向癌胚抗原阳性细胞。磁共振成像实验也进一步证明了scFv对癌胚抗原的特异性。

抗体或抗体片段与纳米粒的偶联可以通过物理吸附，或通过纳米粒和抗体之间形成直接的共价键，也可以通过使用适配器分子如链霉亲和素或生物素。共价偶联与其他偶联方式相比存在明显的优势，共价偶联可以防止血液成分与抗体的竞争性吸附。抗体的共价连接部位为Fc区，使抗原结合位点的Fab区暴露在外从而保持其识别抗原的功能，因此共价偶联在纳米粒偶联抗体中较常使用。然而无论选择哪种偶联方式都应注意以下几点：必须保证抗体原有的活性，必须是稳定的连接，并控制与纳米粒偶联的抗体量。

抗体纳米粒药物所具有的独特优势在疑难病的治疗及新剂型的研究中得到了广泛关注：①靶向作用：抗体纳米粒药物具有纳米粒被动靶向及抗体主动靶向的双重靶向作用。纳米粒具有一定的被动靶向性，肿瘤血管壁间隙为100～150 nm，这就导致了肿瘤组织的“高通透性与滞留”效应（EPR effect），抗肿瘤纳米粒的具有较小的粒径，因此具有较强的渗透能力，可以渗透入肿瘤细胞中并蓄积[16]，一定程度上克服了肿瘤细胞的耐药性；而抗体的主动靶向机制使其能够与靶细胞的受体结合，避免巨噬细胞的摄取，改变纳米粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；②可以降低全身毒副作用：纳米粒药物所用的合成材料如DL-丙交酯/乙交酯共聚物（PLGA）、壳聚糖等，以及与纳米粒偶联的抗体具有生物适应性，进入体内可生物降解，并不会引起机体的免疫反应，因此对人体的毒副作用很低；③可控制药物释放[17]；④可改变药物的药代动力学，延长药物在体内循环的半衰期；⑤可增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度。因此，纳米抗体药物作为重症疾病治疗药物的新前沿，在临床治疗中必将发挥巨大的作用。

3 免疫脂质体

免疫脂质体是指用某种抗体或抗体片段修饰的脂质体，通过其表面修饰的抗体与靶细胞表面特有的或过度表达的标识物结合，而使药物浓集于靶器官、靶组织或靶细胞内，减少其在正常组织中的蓄积，达到增效减毒的作用[18]。免疫脂质体的发展经历了三代：第一代是抗体直接连接在传统（无PEG修饰）的脂质体表面，这种脂质体虽然在体外实验中显示了良好的细胞靶向性，但在体内的靶向效率却很低，主要由于其进入体内后易被网状内皮系统识别清除；第二代是将抗体与聚乙二醇（PEG）修饰的长循环脂质体直接偶联，这种免疫脂质体减少了被网状内皮系统的清除，然而PEG链对抗体产生的屏蔽作用降低了其抗原识别能力;为了克服这个问题，目前人们主要集中在对第三代脂质体的研究中，即将抗体连接在长循环脂质体的PEG链末端，这种免疫脂质体将抗体的靶向性与PEG修饰的长循环性完美结合，实现了药物在体内的靶向传递以及在病变部位的蓄积[19-21]。

免疫脂质体通过抗体识别靶细胞，与靶细胞发生抗原抗体反应,在细胞吞饮或吞噬作用下进入细胞，经溶酶体酶或细胞内脂蛋白酶降解，释放药物，药物扩散到靶部位而发挥疗效。免疫脂质体作为药物转运载体，具有载药量大、体内滞留时间长、靶细胞专一性等优点，是最有前途的抗体介导的靶向给药系统。

近年来，免疫脂质体得到了越来越多的研究，尤其是在肿瘤诊断与治疗、基因治疗、穿透血脑屏障等领域比传统制剂取得了更显著的效果。例如Wicki等[22]采用抗VEGFR2抗体与载有阿霉素的聚乙二醇脂质体共价连接制备免疫脂质体（anti-VEGFR2-ILs-dox），结果显示，在胰岛素瘤Rip1Tag2小鼠模型、乳腺癌MMTV PyMT小鼠模型及HT-29人结肠癌异种移植模型中，anti-VEGFR2-ILs-dox的治疗效果均优于空脂质体、空抗VEGFR2免疫脂质体、单纯抗体和单剂量阿霉素。组织病理学和分子水平分析表明，anti-VEG⁃FR2-ILs-dox有强大的抗血管生成作用。Gao等[23]用聚乙二醇修饰的3β-［N-（N'，N'-二甲基乙基）］氨甲酰基-胆固醇（DC-Chol）/二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）制备的脂质体与重组人源化抗HER2单克隆抗体Fab′偶联靶向转运siRNA，以起到基因治疗的作用。结果表明，冻干的免疫脂质体具有显著增强HER1基因的作用，并且在HER2过度表达的SK-BR3细胞中具有较强的基因沉默能力。一系列不同浓度的聚乙二醇化的免疫脂质体中，含2.5%聚乙二醇组表现出最好的HER1基因沉默活性。共聚焦显微镜的研究表明，2.5%的PEG的冻干免疫脂质体能够特异性识别SKBR3细胞并进入细胞内部。用RhoA作为肿瘤治疗靶点，2.5%PEG的免疫脂质体包裹抗-RhoA siRNA可以特异性沉默RhoA的表达并抑制SKBR3细胞的侵袭。因此，这些结果显示2.5%的PEG化冻干免疫脂质体能够特异性递送siRNA，对HER2阳性肿瘤具有潜在的基因治疗作用。Khaw[24]等用细胞骨架抗原特异性免疫脂质体（CSIL）对心脏缺血的成年大鼠进行体内治疗研究，结果显示用CSIL治疗的大鼠模型心脏梗塞的面积约为IgG-脂质体、普通脂质体和空白对照组的五分之一，当CSIL中抗肌球蛋白抗体的治疗剂量为1 mg时，大鼠心脏恢复正常功能。因此，CSIL对全部或局部心脏缺血性疾病具有保护心脏功能的作用，并且能有效治疗急性心肌梗塞。

4 其他

除ADC、纳米粒、脂质体外，免疫胶束也是一个颇具吸引力的主动靶向给药系统。胶束是具有表面活性的两亲分子在水溶液中形成的疏水基团朝内、亲水基团朝外的分子缔合体，粒径为5～100 nm。胶束与抗体偶联形成的免疫胶束显示了高的体内外稳定性、良好的生物相容性、较长的体内循环以及特异的细胞靶向性，因此免疫胶束也成为近几年的研究热点。Li等[25]将抗HER2抗体Fab片段与载有阿霉素的胶束偶联制备免疫胶束（FCIMs）,进行了体内评价。结果显示，FCIMs在细胞内的累计量是阿霉素单独给药的4倍；在胃癌细胞（N87s）的细胞毒性试验中发现FCIMs的IC50只有阿霉素单独给药的1/9。由于免疫胶束的高稳定性和高靶向性，FCIMs明显抑制了体内移植胃肿瘤的生长。因此，这种抗体介导的免疫胶束具有较高的抗肿瘤作用。

近来研究较多的的免疫微球也属于抗体介导的主动靶向给药系统。它是抗体被包裹或吸附于聚合物微球上形成的具有免疫活性的微球。它的应用很广，除可用于抗癌药物的靶向给药外，还可用来标记和分离细胞。Zhao等[26]用抗CD146的免疫磁性微球分离小鼠肾小管内皮细胞，将免疫微球与小鼠近端肾小管上皮细胞共培养以维持内皮细胞的表型，培养2 d后分离，流式细胞仪检测结果显示分离后约95%的内皮细胞被特异性标记，其他细胞包括树突状细胞和巨噬细胞的比例小于1%。这些结果显示用免疫微球法基本实现了肾小管上皮细胞与其他细胞的完全分离。

5 结语

抗体是发现与研制新剂型的丰富资源。随着抗体工程技术、偶联技术、细胞毒药物合成技术以及新型制剂技术的不断发展，抗体介导的主动靶向给药系统的研究也日益受到重视。目前大多数研究集中在ADC、脂质体、纳米粒等的递药系统，并在肿瘤、糖尿病等疾病的治疗方面展示了很好的应用前景。然而在现实过程中仍存在一些有待解决的问题，如抗原的选择、抗体与药物及各载药系统的偶联比率、抗体与正常组织的非特异性结合、人体对异源性抗体的排斥作用、偶联物穿透病变组织的能力，以及偶联物在运行过程中的稳定性等。这些都需要药学、医学、生物学等多种学科协作，共同努力解决。随着抗体技术的不断发展和抗体偶联药物的靶向作用机理的进一步探讨，相信在不久的将来，会有更多、更理想的抗体偶联靶向给药系统为病人带来福音。

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Advances in Antibody-Mediated Targeting Drug Delivery System

XING Ping-Ping1,SUN Kao-Xiang1*,FENG Dong-Xiao2*
1.School of Pharmacy,Collaborative Innovation Center of Advanced Drug Delivery System and Biotech Drugs in Universities of Shandong,Key Laboratory of Molecular Pharmacology and Drug Evaluation of Ministry of Education, Yantai University,Yantai 264005;2.School of Pharmaceutical Sciences,Shandong Binzhou Medical University, Yantai 264003;China

In this paper,the research progress of antibody-mediated targeting drug delivery system,including the targeting principal,efficiency,pharmacokinetics as well as pharmacodynamics of antibody drug conjugates, nanoparticles and liposomes,were summarized.Its feasibility and prospect in drug delivery system were analyzed. Antibody-mediated targeting drug delivery system not only improves the solubility of insoluble or poorly soluble drugs,but also accumulates the drug at targeted sites,increases the therapeutic effect of lesion and decreases tox⁃icity.It can help for the development of kinds of targeted drug delivery system with high targeting efficiency,safe⁃ty and economy.

antibody;target;nanoparticles;liposomes;antibody drug conjugates

R96

A

1009-0002（2017）02-0196-06

10.3969/j.issn.1009-0002.2017.02.026

2016-08-11

邢平平（1986-），女，硕士研究生

孙考祥，（E-mail）sunkx@ytu.edu.cn；冯东晓，（E-mail）fengdongxiao@luye.cn

*Co-corresponding anthors,SUN Kao-Xiang,E-mail:sunkx@ytu.edu.cn;FENG Dong-Xiao,E-mail:fengdongxiao@luye.cn