4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的合成研究

李亚林,苏永青，张志霞

(1.石药集团欧意药业有限公司，河北 石家庄 052165；2.河北师范大学附属民族学院，河北 石家庄 050024)

4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的合成研究

李亚林1,苏永青1，张志霞2

(1.石药集团欧意药业有限公司，河北 石家庄 052165；2.河北师范大学附属民族学院，河北 石家庄 050024)

综述了4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的合成路线，研究了4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺的制备工艺，探讨了反应配比、反应温度、精制条件以及滴加方式对反应效果的影响。结果表明，以浓硫酸为反应体系，加入N-甲基邻苯二甲酰亚胺，滴加浓硝酸，反应结束后投入到冰水中，用乙酸乙酯精制，产品纯度通过HPLC检测达到99.9%。

4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺；N-甲基邻苯二甲酰亚胺；精制；HPLC

0 引言

4-硝基-N-甲基邻苯二甲酰亚胺(4-nitro-N-methylphthalimide，简称4-NPI；分子式：C9H6N2O4，相对分子量：206.16；熔点：181～182℃)广泛用来制备聚酰亚胺，其具有良好的抗高温性能，特别是首先用它与二烷基双酚A的金属盐即2，2-双(4-羟基苯)丙烷反应生成化合物Ⅰ，如图1所示[1]。

接下来化合物Ⅰ在NaOH水溶液中水解，之后酸化生成四羧酸化合物Ⅱ，如图2所示。

Ⅱ在合适的溶剂如冰醋酸和醋酐体系中脱水成酐，这种二酐能与有机的二元胺，如4，4′-二氨基二苯甲烷、邻苯二胺等，制备聚酰亚胺，这种聚酰亚胺具有良好的抗高温特性。近年来有关聚酰亚胺的研究和应用显得十分活跃，取得了许多可喜的成果，且在国民经济和国防事业中发挥了一定的作用，4-NPI应用于合成聚酰亚胺，将有潜在的应用前景，因此，该化合物的合成方法研究显得日益重要。

4-NPI的合成方法主要有两种：一种是采用4-硝基苯酐与一甲胺反应的方法[2-4]，缺点是4-硝基苯酐是非常见工业品，且制备过程比较复杂，副产物多，难以达到提纯的目的，同时4-硝基苯酐与一甲胺反应时，4-硝基苯酐的转化率低，造成4-NPI收率低，因此该方法不适于工业化生产。

另外一种方法是N-甲基邻苯二甲酰亚胺(简称NMP)和混酸发生硝化反应的方法[5,6]。该方法工艺成熟，操作简便，原料廉价易得，收率高，废酸可通过浓缩继续反复套用，适合工业化生产。其反应式如图3所示。

因此本文在对以往合成方法进行研究的基础上，实验研究了反应时间、反应温度、加料方式、原料配比等因素的影响，同时反应中间过程采用高效液相色谱进行监控，为实验的改进提供了合理的依据，得到了较合适的工艺条件。

1 实验部分

1.1 实验原料及物性

1.2 实验及分析仪器

2000mL、5000mL磨口四口瓶(配有搅拌和套管)，直形冷凝管，球形冷凝管，温度计，烧杯，量筒，布氏漏斗，抽滤瓶。

表1 实验原料及相关试剂的物性参数

表2 实验仪器

表3 分析仪器

1.3 HPLC中控方法的确定

通过NMP和4-NPI的UV谱图确定HPLC的检测波长为254nm，在该波长下，浓硫酸和发烟硝酸为无机物，没有紫外吸收，经过反复多次实验，确定HPLC中控条件为：流速1mL/min，柱温40℃，流动相：50%乙腈。流动相的配制方法：取500mL二次蒸馏水，加入0.5g磷酸二氢钾，0.5g四丁基硫酸氢铵(离子对试剂)，超声溶解后，加入500mL色谱甲醇，加入磷酸调pH=4，抽滤后备用。

1.4 工艺改进及讨论

在4-NPI的合成实验中，主要从原料配比、反应温度、加料方式及精制条件的选择等几方面来进行研究，力求得到该反应过程的最佳工艺条件。在初定合成路线的基础上，每次实验均只改变一个条件，中间反应过程均采用了HPLC中控，为工艺的改进提供了合理的依据。

4-NPI初定合成步骤如下：

在装有搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的2000mL四口烧瓶中，投入发烟硝酸，在冰水浴条件下，控制滴加速度，维持温度在15～20℃，搅拌下缓慢滴加浓硫酸配成混酸，将N-甲基邻苯二甲酰亚胺分批加入到混酸中，控制温度20～25℃，加入完毕后，升温到40℃保温2小时。降温后将反应液投入到冰水中，过滤，固体烘干。得到产品126.3g，收率：80.9%，HPLC含量(归一化)：97.1%，熔点：180.1～182.3℃。

1.4.1 加料方式对反应的影响

表4 不同加料顺序对反应收率和产品纯度的影响

在原料投料量相同、采用相同的保温温度和保温时间的基础上，我们考察了加料方式的改变对收率和产品纯度的影响。

从表4可见投料方式的改变对反应收率影响不大，基本都在80%左右，但是产品纯度有明显的变化。将NMP加入到混酸中得到产品纯度比硝酸滴入NMP和浓硫酸中的低。通过HPLC中控，在硝化过程中有二硝基化合物生成，将NMP分批投入到混酸中，由于混酸中有大量的硝基正离子，而NMP分批加入时是欠量的，使得过量的硝基正离子继续进攻NMP生成副产物。浓硫酸对大部分有机物有非常好的溶解度，因此我们选择将NMP溶于浓硫酸中，在冰水浴条件下缓慢滴加发烟硝酸，使得硝基正离子欠量，降低副产物的生成。

1.4.2 滴加时间对反应的影响

在上述条件不变的基础上，只改变硝酸的滴加时间。通过HPLC中控发现，滴加时间过短，放热明显，不易控温，同时副产物明显增加；滴加时间过长，发烟硝酸挥发较快，造成硝酸的减少，不利于反应的进行。通过实验发现把滴加时间控制在1小时为宜。

1.4.3 发烟硝酸用量的改变对反应的影响

在固定浓硫酸的用量和滴加时间、采用相同的保温温度和保温时间及后处理过程的基础上，我们研究了NMP与发烟硝酸的摩尔配比对反应的影响。

表5 原料配比对反应的影响

从表5可见，固定其他条件不变的条件下，只改变发烟硝酸与NMP的摩尔配比，由于发烟硝酸在滴加过程中易挥发，因此要稍过量。适量的硝酸用量收率明显低于过量的硝酸，而随着硝酸量的增大，硝化收率没有明显的变化。在反应结束时要将反应液倾入冰水中析出产品，从废酸的处理和回收的角度来考虑，我们选择二者摩尔配比为1.1∶1为宜，减少硝酸的用量，有利于节约成本，同时有利于废酸的回收再利用。由于在反应中浓硫酸作为良好的溶剂，我们在以下的实验改进中每次加入一定量的浓硫酸。

1.4.4 反应时间的选择对反应的影响

我们选择n(发烟硝酸)：n(NMP)为1.1∶1，浓硫酸的用量为200mL，滴加时间为1小时，保温温度为40℃，改变保温时间，考察不同的保温时间对反应的影响。通过HPLC中控，发现在此条件下，滴加完毕后还有少量的NMP没有反应完全，每半个小时取样分析，保温2小时NMP反应完全。因此我们选择保温时间为2小时。

1.4.5 精制条件的选择对反应的影响

在硝化过程中，有少量的二硝基化合物产生，造成产品纯度不高，因此我们研究了精制条件对反应的影响，选择了不同溶剂对产品进行精制。

表6 精制条件的选择

注：★溶解度实验在溶剂回流条件下进行的。

从表6可见，丙酮和乙酸乙酯对4-NPI有良好的溶解度，能除掉副产物二硝基化合物，产品纯度高，为后续反应提供高品质的原料，并且收率较高。但丙酮沸点低、燃点低，在工业应用中安全性差，因此我们选择了比较温和的精制溶剂乙酸乙酯，其具有良好的精制效果，能达到工业化的目的。

2 实验中控部分谱图及分析

2.1 实验室确定的工艺过程及流程图

在装有搅拌、恒压滴液漏斗和温度计的2000mL四口烧瓶中，投入200mL浓硫酸，在搅拌下将N-甲基邻苯二甲酰亚胺(1mol，161g)加入到浓硫酸中溶解，在冰水浴条件下，控制滴加速度，维持温度在15～20℃，搅拌下缓慢滴加43mL发烟硝酸，滴加时间为1小时，滴加完毕后，升温到40℃保温2小时。降温，将反应液投入到冰水中，过滤，水洗至中性，烘干。粗品用乙酸乙酯进行精制，抽滤，烘干。得到产品140.8g，理论量：156.1g，收率：90.2%，HPLC含量(归一化)：99.9%，熔点：181.2～182.0℃。

合成4-NPI的工艺流程图如图4所示。

2.2 实验中控的部分谱图

HPLC谱图：

在原料NMP的HPLC谱图中，NMP的保留时间为8.51min，液相归一含量为99.44%，含有一些响应很低的杂质。

在滴加完毕后的液相图中，新生成的保留时间为8.82min的物质峰经标准品对照是产物峰，此时保留时间为8.32min的NMP剩余0.85%，保留时间为17.15min是反应的副产物二硝基化合物。

在40℃保温2小时液相图中，保留时间为8.95min的产物峰的液相归一含量为95.5%，此时原料NMP反应完全。

精制后的产品4-NPI液相归一含量为99.9%，产品纯度高，为后续反应提供了高品质的原料。

2.3 产品分析

(1)红外光谱

对所得到的4-NPI进行红外光谱结构表征。经红外光谱分析，然后和标准谱图对照，二者一致。1710cm-1为羰基(C=O)的伸缩振动；1530cm-1为硝基(-NO2)的不对称伸缩振动；1260cm-1为硝基(-NO2)的对称伸缩振动；1385cm-1为甲基(-CH3)的对称C-H弯曲振动；721、827、875、595cm-1为苯环上1，2，4-三取代的面外弯曲振动；1442cm-1为苯环上骨架振动。

(2)1H NMR对产品的结构表征

对所得到的4-NPI进行1H NMR(DMSO，400Hz)的结构表征，如图10，其主要特征化学位移分析结果见表7。

表7 4-NPI的1H NMR的主要特征化学位移

序号化学位移/ppm归属18.43,8.57,8.59,3H,Ar-m,o-H23.083H,-CH3的H

3 总结

本文以NMP为原料，经混酸硝化后合成了中间体4-NPI，得到了如下结论：

(1)经过实验的改进，提高了产品的收率和纯度，降低了生产成本，使该反应收率由原来的80.9%提高到90.2%，该中间体的HPLC纯度由原来的97.9%提高到99.9%。

(2)以NMP为原料，经混酸硝化后得到4-NPI，将NMP溶解在浓硫酸中，缓慢滴加发烟硝酸，减少副产物二硝基化合物的生成，同时减少硝酸的用量，废酸能够通过浓缩重复利用，用乙酸乙酯对4-NPI进行精制，产品纯度高，为后续反应提供高品质的原料。

(3)合成4-NPI采用比较成熟的混酸硝化工艺。经实验获得了较合适的工艺条件：将NMP投入到浓硫酸中溶解，控制滴加速度，在冰水浴冷却下维持温度在15～20℃，在搅拌状态下，1小时内滴加完毕发烟硝酸。滴加完毕后，升温至40℃保温2小时，降温，将反应液投入到冰水中，过滤，水洗至中性，烘干。粗品用12倍的乙酸乙酯进行精制，抽滤，烘干。得到产品的收率为90.2%，HPLC含量(归一化)：99.9%。

(4)经熔点和IR、1H NMR结构表征，确认产品结构正确。

[1] Newell C.Cook,Gary C.Davis.Process for making N-Methyl Nitrophthalimides:US,3933852[P].1976-01-20.

[2] Newell C. Cook, Gary C.Davis. Process for making 4-Nitro-N-Methylphthalimide:US, 4005102[P].1977-01-25.

[3] 郑凯,姚成.4-硝基-N-甲基-邻苯二甲酰亚胺合成新工艺[J].石油化工,2004,33(2):145-148.

[4] 郑凯,姚成.4-硝基-N-甲基-邻苯二甲酰亚胺的合成新工艺研究[J].江苏化工,2003,31(6):39-41.

[5] 沈祥瑞,王坤堂.4,4′-二苯醚四甲酸的合成[J].化学与粘合,1991,12(3):140-145.

[6] 闵江,黄剑雄.N-甲基-4-硝基邻苯二甲酰亚胺的制备方法:中国,104086476[P].2014-10-08.

Synthesis Research of 4-Nitro-N-Methylphthalimide

LIYa-lin1,SUYong-qing1,ZHANGZhi-xia2

(1.CSPCOuyiPharmaceuticalCo.Ltd,Shijiazhuang052165,China；2.MinzuCollegeAffiliatedtoHebeiNormalUniversity,Shijiazhuang050024,China)

The paper reviewed the synthetic process of 4-Nitro-N-Methylphthalimide, and the synthetic method for 4-Nitro-N-Methylphthalimide was studied. The effects of reaction ratio, reaction temperature, purification condition and addition sequence were discussed. The target molecule was obtained, with concentrated sulfuric acid as solvent, adding NMP and concentrated nitric acid, putting into ice water after the reaction finished, and recrystallized with ethyl acetate. The purity of product was as high as 99.9% according to the determination by HPLC.

4-nitro-N-methylphthalimide；N-methylphthalimide；purification; HPLC

2016-11-25

李亚林(1982-)，男，理学硕士，石药集团欧意药业有限公司医药工程师，研究方向：药物合成和有机合成。

R914

A

1674-3229(2017)01-0069-05