用于治疗胃癌的靶向药物进展

易梦娟，赵银鹰，陶 琳，张晓丽，赵 岩，许 军*

(1.江西中医药大学 药物化学教研室，江西 南昌 330004；2.南昌弘益科技药业有限公司，江西 南昌 330096)

用于治疗胃癌的靶向药物进展

易梦娟1，赵银鹰2，陶 琳2，张晓丽2，赵 岩2，许 军1*

(1.江西中医药大学 药物化学教研室，江西 南昌 330004；2.南昌弘益科技药业有限公司，江西 南昌 330096)

胃癌是全球发病率第五位的恶性肿瘤，致死率仅次于肺癌、肝癌居第三位。化疗是目前进展期胃癌的主要治疗手段，但其联合化疗方案并没有从根本上提高化疗有效率。通过对胃癌发生、发展、复发和转移过程中分子生物机制的研究，分子靶点药物治疗应运而生，分子靶向治疗很大程度上提高了胃癌治疗的有效率。本文主要综述了胃癌靶点及其相关靶向药物。

胃癌；分子靶向治疗；靶向药物

胃癌是世界第四大常见类型的癌症(934 000例新病例，占所有新发癌症病例的8.6%)，是全球第二大癌症死亡原因(每年死亡人数达70万)[1]。而包括中国在内的亚洲地区发病率最高。根据世界卫生组织(WHO)2012年数据统计,世界上每年有一百万新发的胃癌病例，超过40%的病例就发生在中国[2]。目前由于筛查手段的限制，我国大部分胃癌患者初次诊断就已经处于进展期。因此，胃癌的研究与治疗显得尤为重要。

1 胃癌相关的靶点

目前化疗是晚期/转移胃癌患者的主要治疗手段 ,但是患者的中位生存时间仍较短(8～11个月)，因此，寻找更有效的联合化疗方案是胃癌的重要研究方向。尽管胃癌的发病机制尚不完全清楚，但是通过对胃癌发生、发展、复发和转移过程中分子生物机制的研究，胃癌相关的分子靶点就产生了。目前主要研究靶点有HER2、VEGF、EGFR和C-MET等。而酪氨酸激酶均与这些靶点有关。

酪氨酸激酶是可以将磷酸基团从ATP转移到细胞中的蛋白质的酶。它在许多细胞中有着“开”或“关”开关的作用,是蛋白激酶的亚类。酪氨酸激酶催化蛋白质中酪氨酸残基的磷酸化。酪氨酸残基的磷酸化反过来导致它们所包含的蛋白质的功能的改变。酪氨酸残基的磷酸化控制蛋白质的广泛性质，例如酶活性，亚细胞定位和分子之间的相互作用。此外，酪氨酸激酶在许多信号转导级联中起作用，其中细胞外信号通过细胞膜传递到细胞质，并且通常到细胞核，其中基因表达可以被修饰。最后，突变可以导致一些酪氨酸激酶变成组成型激活型，这是有助于癌症的引发或进展的不停止功能状态。

1.1 HER2靶点

HER2属于酪氨酸激酶受体，具有酪氨酸激酶活性但缺乏特异性配体，是一种原癌基因通过17号染色体ERBB2编码[3]。HER2在许多组织中，包括乳腺癌、胃肠道、肾脏和心脏中表达。它通过与肿瘤细胞增殖，凋亡，粘附，迁移而导致肿瘤发生的关键驱动因素。研究表明，晚期胃癌经常发现HER2阳性则指示HER2可能与肿瘤进展，不良预后有关。

1.2 VEGF靶点

血管内皮生长因子A(VEGF)的调节是在生理和病理条件下的多种组织新生血管形成的关键。VEGF具有多个同种型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D,、VEGF- E和PIGF，VEGFR属于酪氨酸激酶受体，包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3[4]。VEGF在多种肿瘤中高表达，通过与其受体结合，促进上皮细胞的存活、分化、迁移和增加血管通透性。

1.3 EGFR靶点

EGFR(HER1)属于酪氨酸激酶受体，同时具有配体结合能力和酪氨酸激酶活性。EGFR被激活后，通过将信号传递到细胞核内，促进肿瘤细胞增殖、浸润、转移以及肿瘤新生血管形成。EGFR在胃癌组织中高表达，而在非癌的胃黏膜组织中几乎检测不到，因此，针对EGFR的靶向治疗可以阻断下游信号传导通路的活化,抑制肿瘤细胞增殖、浸润、转移而达到治疗胃癌得目的。

1.4 C-MET靶点

C-MET是一种受体酪氨酸激酶，与它的配体肝细胞生长因子(HGF)结合后，激活一个宽范围的不同的细胞信号传导途径，包括那些涉及细胞增殖，迁移和侵袭的信号通路。尽管C-MET在正常生理条件下是控制组织稳态很重要的部分，但已报道在许多实体瘤中通过基因扩增C-MET的过表达[5]，异常的C-MET信号传导促进肿瘤生长，维持，存活。

1.5 mTOR靶点

mTOR是一种苏/丝氨酸蛋白激酶，通过它的下游蛋白激酶PI3K/Akt的关键信号传导途径，可以调节细胞生长、增殖、代谢和血管生成[6]。mTOR的行为直接导致mTORC1的两个主要下游目标：激活核糖体蛋白S6激酶1(S6K1)和抑制翻译抑制因子4E结合蛋白1(4EBP1)的磷酸化。S6K1上几个部位S6蛋白质的40s核糖体亚基磷酸化，包括丝氨酸235/236和丝氨酸244/240，从而加速蛋白质的合成。而这种过度激活与多种肿瘤密切相关，它能够加速细胞周期，减少细胞凋亡、并促进肿瘤细胞的迁移。

2 胃癌靶向药物

2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代，ToGA试验是一个在胃癌的靶向治疗中具有里程碑式意义的III期临床试验， 首次将患者延长至1年以上，大大提高了进展期胃癌患者生活质量[7]。目前已经完成胃癌靶向药物Ⅲ期临床研究的药物有曲妥珠单抗、雷莫卢单抗、阿帕替尼。

2.1 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗(trastuzumab)为首个被推荐应用于胃癌临床的靶向治疗药物。它是一种完全人源化的单克隆抗体[8]，通过结合HER2受体的胞外域，使受体裂解而产生堵塞，抑制二聚化，同时诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)而发挥作用，还可增加受体的内吞作用并通过抗血管生成而产生影响。ToGA试验第一次证实靶向药物曲妥珠单抗联合化疗可改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存，并使患者的中位总生存期(OS)超过1年；同时使客观有效率ORR从34.5%提高至47.3%，但大多数对曲妥珠单抗敏感的患者在开始用药后一年内产生耐药，并且还增加了患者的3～4级腹泻的不良反应。

2.2 雷莫卢单抗

雷莫卢单抗(Ramucirumab)于2014年4月在美国获准用于治疗进展期胃癌和胃食管交接处腺癌患者，是第 2 个在胃癌治疗中占据一席之地的靶向药物。雷莫芦单抗是完全人源化的IgG1单克隆抗体，针对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的胞外结构域，从而阻断VEGFR-2及其配体间的相互作用，抑制新生血管生成，进而阻断肿瘤细胞血液供应，导致肿瘤细胞凋亡。雷莫卢单抗用于二线治疗时可改善患者的无进展生存期(PFS)和中位总生存期(OS)，使用过程中最常见的不良反应为高血压(8%)，但均可耐受，且不会因其发生而导致治疗中断。

2.3 阿帕替尼

阿帕替尼(Apatinib)是由我国自主研发的全球首个治疗晚期胃癌的小分子口服靶向药物，可选择性抑制VEGFR-2的酪氨酸激酶，也轻度抑制c-Kit和c-Src酪氨酸激酶[9]。阿帕替尼的分子式是C25H27N5O4S，化学式是N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶基甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺。阿帕替尼通过与VEGFR-2受体内酪氨酸激酶结合，抑制VEGFR-2磷酸化，阻断VEGF结合后的信号传导，从而强效抑制肿瘤血管生成[10]，达到抗肿瘤的作用。一系列临床研究表明阿帕替尼具有一定的客观有效性，且能显著延长总生存期(OS)，多数不良反应可通过停药和下调剂量得以控制。目前用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗。

2.4 西妥昔单抗

西妥昔单抗(cetuximab)是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，作用于表皮生长因子受体(EGFR)，从而达到抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡的目的。2012年，Florian Lordick博士报道的一项开放、随机对照的Ⅲ期试验(EXPAND试验)结果表明西妥昔单抗不能明显改善胃癌患者的PFS和OS。而国内对于西妥昔单抗治疗晚期胃癌的小样本临床研究中发现，有较好的疗效与安全性，但仍需要扩大样本进一步研究。目前通过静脉注射用于治疗转移性结肠直肠癌和头颈部癌症。

2.5 Rilotumumab

Rilotumumab是一种完全人源化的单克隆抗体，通过结合HGF抑制MET介导的信号传导途径从而抑制肿瘤增殖、侵袭，但rilotumumab在Ⅲ期临床研究由于其联合组的死亡病例数增加已被叫停。

2.6 依维莫司

依维莫司(everolimus)(RAD001)是抑制mTOR的一种新型的大环内酯衍生物。依维莫司分子式是C53H83NO14，化学式是40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。它是一种口服制剂，是雷帕霉素的半合成衍生物，通过P13K/Akt/mTOR 途径来发挥功效，依维莫司抑制mTOR使S6K1和4EBP1磷酸化的能力，在肿瘤细胞中从而诱导G0/G1期和抑制细胞周期的传播[6]。虽然在第II期临床试验中发现依维莫司对患者的疾病控制率有强劲效能，但是最新的第三阶段GRANITE-1研究结果有点让人失望，依维莫司单药治疗并没有显著改善既往接受过一线或二线系统化疗的胃癌患者的OS。此外，依维莫司目前在临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。

2.7 其他胃癌靶向药物

Dacomitinib/PF-00299804是人表皮生长因子受体(HER)激酶抑制剂，通过共价结合至受体酪氨酸激酶结构域，并阻止自磷酸化，不可逆地抑制HER1/EGFR、HER2、HER4的激酶活性，从而抑制下游信号传导，导致肿瘤生长抑制及凋亡。Dacomitinib作为肺癌药在两项3期临床研究中失败，研究结果表明，它未能显著改善疾病无进展生存期(PFS)，也未能显著延长总生存期(OS)。而在临床前研究中，dacomitinib在HER-2扩增的胃癌细胞系中具有高度的活性，因此，dacomitinib单药治疗患者HER-2阳性胃癌患者化疗失败后II期临床试验正在进行中。

吡咯替尼(pyrotinib)是我国自主研发的一个全新的小分子酪氨酸激酶EGFR及HER2不可逆的抑制剂，临床前体内研究发现吡咯替尼对HER2阳性乳腺癌肿瘤有明显抑制。吡咯替尼作为小分子的双靶点(EGFR及HER2)不可逆抑制剂，与HER2大分子曲妥珠单抗相比，作用部位不同，增加了EGFR靶点，这使得在既往使用过曲妥珠单抗的受试者中，吡咯替尼很可能仍然有效，且长期治疗可能不会因心脏毒性而必须停药。吡咯替尼于2012年批准临床，目前HER2表达阳性转移性乳腺癌Ⅲ期临床试验正在进行中，同时HER-2阳性胃癌I期临床试验也在进行中。

克唑替尼(crizotinib)是ALK 和 MET 的酪氨酸激酶抑制剂，是一种小分子靶向 ALK 突变的治疗药物，可以通过ALK 激酶与 ATP 的结合及结合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用。克唑替尼目前已通过FDA批准用于治疗局部晚期或转移的 ALK 阳性非小细胞肺癌。而对于其跨肿瘤的多中心II期临床试验正在进行中(如MET扩增的胃癌)。

3 讨论

对于晚期胃癌患者化疗疗效仍不理想，联合分子靶向药物治疗是未来的发展趋势。近年来根据对胃癌靶点的研究，各种胃癌靶向药物相继问世，有关胃癌分子靶向治疗的临床试验数逐年增多，但分子靶向药物治疗胃癌患者的研究大多未获得成功，多数靶向药物在进行Ⅱ期、Ⅲ期临床研究中，并未获得较好的疗效。目前只有曲妥珠单抗、雷莫卢单抗和阿帕替尼完成胃癌靶向药物Ⅲ期临床研究而获准治疗胃癌患者，原因可能是由于胃癌的发生发展与多种信号通路有关，因此对于胃癌的发病机制及发生发展需要进一步研究。当然，寻找联合靶向药物最佳治疗方案、有效的生物靶点、多靶点分子靶向药物都将是今后胃癌靶向治疗的重点。我们期望在今后的胃癌靶向药物研究中，研发更多的靶向药物以及在临床研究上的突破，从而进一步提高胃癌患者的总生存期和生活质量。

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(本文文献格式：易梦娟，赵银鹰，陶 琳，等.用于治疗胃癌的靶向药物进展[J].山东化工,2017,46(15):62-63,65.)

Advances in Targeting Drugs for Accurate Therapy of Gastric Cancer

YiMengjuan1,ZhaoYinying2,TaoLin2,ZhangXiaoli2,ZhaoYan2,XuJun1*

(1.Department of Medicinal Chemistry,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanchang 330004,China;2.Nanchang Helioeast Technology Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanchang 330096,China)

Gastric cancer is the fifth global incidence of malignant tumors,lethal rate ranks third,which is just after lung cancer and liver cancer.Chemotherapy is currently the main treatment of advanced gastric cancer,but the combined chemotherapy couldn't improve treatment efficiency fundamentally. Molecular target drug therapy is born at the right time through studying the molecular biological mechanism in the occurrence,development,recurrence and metastasis of gastric cancer. In this paper,the gastric cancer target and related drugs was summarized.

gastric cancer;molecular targeted therapy;targeted drugs

2017-06-15

易梦娟，硕士研究生在读，研究方向：药物化学。

R979.1

A

1008-021X(2017)15-0062-02