迎接人参制药新时代

黄健

“人参，亦名黄参、血参、人衔、鬼盖、神草、土精、地精、海腴、皱面还丹。”李时珍在《本草纲目·草部》中对人参有着非常明确的记载，也对其药用功效给予了肯定。自古以来，人参作为“百草之王”名不虚传，我国人参主要产地集中在吉林省，仅这一省人参产量就占全国85%以上，在全球可达70%以上。

李平亚就身处这样的吉林。身为吉林大学药学院教授，他一直围绕长白山特产人参、西洋参等名贵药材，进行了详细的基础研究及创新药物开发工作。和人参打了20多年交道，李平亚的事业生涯中有苦有甜，更有成就。

力量 以人参制药树立方向

在李平亚看来，人总要为自己、为家人乃至社会做出一些贡献。勇于担当，绝不妥协，富有“苟利国家生死以”的责任感，正是他所追求的。人参就给了李平亚这份追求的力量。

1983年，毕业于四川大学化学系的李平亚，在大学4年的熏陶与实践下，逐渐对天然药物研究与开发有了清晰的认识，求知欲令他下决心继续深造，1995年，李平亚考取了沈阳药科大学药物化学专业，获得博士学位。此后，李平亚一直在天然药物的研究与开发领域潜心探索，特别是在人参皂苷结构修饰技术及以人参为基源的创新药物开发领域如鱼得水，目前，他在此领域的研究仍处于国际领先水平。

人参属于多年生草本，主根肉质，多圆柱形或纺锤形，须根则多呈细长状，与其他向阳植物不同，人参抗寒力极强，常年在寒冷、湿润气候下才能得以生存，最忌强光直射。所谓“物以稀为贵”，对生存条件要求极高的人参自身所含有的“贵”，就主要体现在它的药用价值。《神农本草经》中认为，人参有“补五脏、安精神、定魂魄、止惊悸、除邪气、明日开心益智”的功效，“久服轻身延年”。确实不假，经现代医学研究及化验分析表明，人参内含有一种名为“人参皂苷”的化学物质，上面提到的所有功效几乎都归功于它，它对调节人的中枢神经系统、强心、抗疲劳、调节物质代谢等有明显功效，对治疗神经系统、心血管系统、内分泌系统及生殖系统的多种疾病也起到了決定性的作用。

有了前人的基础，李平亚更加信心十足，对天然药物的研究与开发也有了新展望。工作以后，李平亚带领8名博士、4名博士后及10名硕士从事人参以及西洋参的研究，先后承担了国家及省部级项目多达10余项，收获颇丰。他对人参、西洋参的不同部位化学成分进行了深入的研究，很快就有了新发现——新人参皂苷（元）30余个；他继续趁热打铁，开展了有关人参入血成分的研究，发现了能够使人参发挥作用的物质基础；此外，李平亚对人参皂苷结构修饰的研究也有涉猎，他的研究使稀有人参皂苷转化达到了工业化水平，并开发出一系列以人参为基源的创新药物；与此同时，李平亚从人参的不同部位分离并鉴定的人参皂苷共49个，包括新人参皂苷（元）10个。他成功合成了伪人参皂苷GQ、伪人参皂苷HQ和伪人参皂苷DQ新化合物，不仅生物活性显著增强，还有效地提高了人参的药用价值；李平亚完全掌握了将达玛烷型人参皂苷手性转化奥克梯隆型人参皂苷的关键技术：他创新性地采用自主筛选的手性试剂，将达玛烷型人参皂苷Rg3转化为奥克梯隆型伪人参皂苷GQ，控制C20、C24位均为S构型，转化率达到90%以上，产品纯度也高达98%以上，实现完全工业化生产的目的更是指日可待。

李平亚的研究不止停留在发现阶段，他还将研究成果成功应用于临床治疗。在人参化学成分研究与新药研制方面，李平亚开发的抗癌、降糖、心血管和促智等创新药物取得了良好成绩，共获得一、二、四类创新药物临床13项，并且均开展了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。其中，伪人参皂苷GQ注射液（化药1.1类，抗心肌缺血）对治疗心血管疾病效果显著，目前，李平亚已经完成Ⅰ期临床研究，获得了Ⅱ期、Ⅲ期临床研究批件。另外，李平亚利用西洋参果总皂苷大孔树脂纯化关键技术，采用环境友好的水提一大孔树脂纯化关键技术，从西洋参果实中得到总皂苷大于55%的西洋参果总皂苷，并将其开发成为治疗冠心病的制剂——洋参果冠心片，目前已经完成了Ⅲ期临床研究，临床疗效显著。由于他对人参及西洋参的突出研究成果，“西洋参活性成分的化学、药理创新研究及其制剂（产品）的开发应用”获得2001年辽宁省科学技术进步奖二等奖：“人参等长白山特产药材的药理活性研究与应用一西洋参果汁的应用与研究”获得2005年吉林省科技进步奖三等奖：“人参、西洋参标准化及系列产品开发研究”获得2009年吉林省科技进步奖一等奖；“国产西洋参中系列人参皂苷的化学及毒理学研究”获得2013年吉林省自然科学学术成果奖一等奖。

但在众多科研荣誉面前，李平亚也丝毫没有放下自己手中的另一件武器——笔。他曾主编《人参皂苷NMR标准图谱》一书，作为副主编参与《科学服用人参》的编纂及参编The Chemistry，Metabolismand Biological Actvities of GINSENG等5部人参专著。他还发表科研论文130多篇，其中SCI论文多达30余篇。目前，李平亚围绕人参研究领域已申请发明专利近50项，其中35项已经获得授权。

成长以人参皂苷结构修饰技术为使命

在李平亚的科研生涯中，人参皂苷结构修饰技术是其中的重要一笔。如今，人们对人参的化学成分及药理作用研究已经比较透彻，但对入血后的代谢次级人参皂苷研究还有待进一步深入彻查。李平亚带来课题组在人参皂苷的结构修饰、活性筛选及入血代谢成分的研究领域取得了丰硕成果。对此，他也一气呵成地讲述了取得的成果：李平亚通过结构修饰增加人参皂苷水溶性，提高生物利用度——将氨基酸等分子量小但极性大的基团引入人参皂苷。他还通过对20（S）-人参皂苷Rg3、Rh2、原人参二醇与氨基酸，包括Ala、Gly、Acetylphe、Acetyltry、Acetylpro、Arg、Lys、Asp、Glu反应，共合成了49个人-参皂苷氨基酸衍生物（新化合物），试验结果表明，氨基酸引入人参皂苷分子后，水溶性明显增强，有利于人参皂苷口服的吸收，入血后氨基酸水解掉，提高了人参皂苷生物利用度，拓宽了人参皂苷的应用前景。

李平亚通过结构修饰提高人参皂苷抗癌的生物活性，也获得了新发现——他将脂肪酸引入人参皂苷，获得了一批候选化合物。通过对20（S）PPD与脂肪酸，包括油酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、月桂酸反应.共合成了13个人参皂苷脂肪酸衍生物（新化合物），并通过体外MTT法进行了抗癌[人肝癌细胞（Hep-G2）、人肺癌细胞（A549）、人早幼粒白血病细胞（HL-60）]生物活性筛选，获得有开发前景的候选化合物5个。

此外，李平亚首次通过结构修饰将达玛烷型人参皂苷转化为奥克梯隆型新皂苷。以对达玛烷型人参皂苷Rg3、R h2、20（S）-PPD侧链的氧化环合为突破，合成了西洋参特有奥克梯隆型伪人参皂苷GQ、HQ、DQ新化合物，获得了伪人参皂苷GQ、DQ及HQ原料药达到了工业化生产水平；以人参皂苷Rg2及人参皂苷Rh1为原料合成了西洋参特有成伪人参皂苷F11和伪人参皂苷T5，为将伪人参皂苷F11开发成神经保护制剂提供了物质上的保证。

与此同时，李平亚通过结构修饰关键技术，攻克了稀有活性人参皂苷的工业化生产的瓶颈难题。他通过对人参二醇组皂苷的结构修饰，获得了具有抗癌活性的20（S）-人参皂苷Rg3、Rh2及20（S）-PPD的工业化生产技术，到达了工业化生产水平。从人参茎叶总皂苷制备20（S）-人参皂苷Rg3，控制C20位S构型不变，纯度可达到98%以上，完全达到工业化生产的要求。

李平亚以足够的耐心和严谨坚持下来，通过探讨人参总皂苷在不同条件下的降解产物，并对其产物分别进行分离纯化和结构鉴定，他终于获得了生物活性更强的次级人参皂苷或新人参皂苷。

创新 以人参为基源的新药物研制

“随着人参有效物质的深入研究，尤其是人参皂苷结构修饰的创新性成果，不久将来会有一批人参创新药物大品种面世，造福人类。”李平亚坚定地表示。

能够如此肯定.离不开李平亚对宏观发展的敏锐触觉。早在“十一五”期间，我国就启动了围绕10类重大疾病的“重大创新药物研制”重大科技专项，并计划在15年内自主研制100个化学药物、现代中药和生物技术新药。到了“十二五”期间，这一目标有了新变化——到2015年，使我国成為后期研发大国，2020年医药产业进入世界前3位。

如果能够成功，就意味着将要完成中国从仿制药为主变成创制药为主的重大转型变革，不仅一方面能够最大限度地满足人民防治疾病的需求，还能使我国的医药产业形成国际化产业。感受到“中国创新药物时代”的东风，李平亚紧跟时代的大浪潮，在承担“十一五”国家科技支撑计划“人参皂苷Re片等以人参为基源的新药创制”项目过程中，取得了4个1类化药和1个4类中药的集群科研成果。难能可贵的是，他还通过吉林华康药业股份有限公司和吉林金森赛德药业有限公司，为这些成果实现产业化走过了“最后一公里”。

在研究过程中，李平亚越来越坚定地认识到，中药复方创新是中药创新的主要途径，人参则是创新药物开发迎来的又一个转折点。“20（S）-人参皂苷Rg3眼膏”的研究始于上世纪80年代，是以20（S）-人参皂苷Rg3为原料开发的化药一类创新药物，主要治疗由单纯疱疹病毒（HSV-1）感染引起的基质性角膜炎及虹膜炎。其药理作用机理研究表明，20（S）-人参皂苷Rg3作用机理为药物进入细胞或吸附于细胞表面，从而阻止病毒的吸附与侵入，同时具有刺激细胞产生干扰素等细胞因子来抑制病毒繁殖的功效。

在中医里，活血化瘀是治疗中风的重要治则之一，并已广泛被临床使用和实验证实，尤其在中国，心脑血管病的患病率和死亡率都位居前列，状况着实令人担忧。而以西洋参果总皂苷为原料开发的中药4类新药“洋参果冠心片”，具有很好的治疗心脑缺血/再灌注损伤与坏死作用，李平亚也一直认为其有望作为具有中国中医药特色的创新新药，成为心脑血管疾病患者急用特效药物。目前，“洋参果冠心片”已完成了Ⅲ期临床试验，并取得了良好的治疗效果。

除了20（S）-人参皂苷Rg3外，李平亚看好的另一类新药就是“伪人参皂苷GQ注射液”。顾名思义，它就是以伪人参皂苷GQ（简称PGQ）为原料开发的创新药物，主要治疗心肌缺血，并且具有多项自主知识产权，“它具有十分巨大的应用市场”，李平亚说。他认为，PGQ能够明显增加冠脉流量、心肌血流量和心脏指数；还可有效缓解冠脉痉挛所致的急性心肌缺血；在对降低异丙肾上腺素引起的ST断抬高也有显著功效。目前，伪人参皂苷GQ注射液已完成了Ⅰ期临床研究，并于2016年5月获得了Ⅱ期、Ⅲ期临床研究批件，他与吉林华康药业股份有限公司携手向着预期目标又迈出了坚实的一步。

“一入科研深似海”，李平亚的科研征途上还有一个个目标等待他去实现，但不论会遇到什么，这一片“深海”都令他甘之如饴。未来，他仍会凭借国家发改委批准的“人参创新药物开发国家地方联合工程研究中心”及“吉林省人参创新药物开发工程研究中心”等平台，把对人参的热爱杠在肩头，静待满园花开。

专家简介：

李平亚，1957年01月出生，现任吉林大学教授，博士生导师。吉林省第三批高级专家、第二批吉林省拔尖创新人才、第十批吉林省有突出贡献的中青年专业技术人才；获得201 4年度“科学中国人”等光荣称号。还担任人参创新药物开发国家地方联合工程研究中心及吉林省人参创新药物开发工程研究中心主任。主要从事以人参为基源的创新药物研究及产业化。

其中，李平亚承担的“十一五”国家科技支撑计划“人参皂苷Re片等以人参为基源的新药创制”，取得了4个1类化药和1个4类中药的集群科研成果，在吉林省“吉林华康药业股份有限公司”和“吉林金森赛德药业有限公司”实现了科技成果产业化。他获得过省科技进步奖10项，科技成果9项；授权发明专利55项，发明奖5项，发表论文260余篇，其中SCI 40篇，出版人参专著5部；培养博士研究生15名，硕士研究生55名。

在产业化项目方面，李平亚目前已经开发转化4个1类化药和1个4类中药。他采用强碱高温降解技术，从人参茎叶总皂苷制备20（S）-人参皂苷Rg3，控制C20位s构型不变，纯度达到98%以上，实现工业化生产。此外，他掌握了将达玛烷型人参皂苷手性转化奥克梯隆型皂苷的关键技术：采用自主筛选的手性试剂，将达玛烷型人参皂苷Rg3转化为奥克梯隆型伪人参皂苷GQ，控制C20、C24位均为S构型，转化率到达90%以上，产品纯度达98%以上，实现了工业化生产。与此同时，李平亚还采用环境友好的水提大孔树脂纯化关键技术，从西洋参果实中得到总皂苷大于55%的西洋参果总皂苷，实现了工业化生产。