不同他汀对急性冠状动脉综合征患者炎症和凋亡反应的作用

马红，张荣驿，谭春燕，刘杰

(1.重庆长航医院内科，重庆 400042；2.川北医学院附属医院心内科，四川 南充 637000)

不同他汀对急性冠状动脉综合征患者炎症和凋亡反应的作用

马红1，张荣驿2，谭春燕2，刘杰2

(1.重庆长航医院内科，重庆 400042；2.川北医学院附属医院心内科，四川 南充 637000)

目的：探讨不同他汀药物对于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的炎症和凋亡反应的作用机制。方法：选取本院收治的80例ACS患者，随机分为两组，A组(常规治疗联合瑞舒伐他汀组10 mg，n=40)，B组(常规治疗联合阿托伐他汀20 mg，n=40)，并选取同期于本院体检正常人员作为C组(对照组，n=50)。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测治疗前后各组患者血清中人肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、Bcl-2、c-myc癌基因产物的表达水平变化；比较治疗前后各组的高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)，总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平。结果：①他汀治疗后A，B两组TC，LDL-C浓度水平均显著降低(P<0.05)；且A组的TC和LDL降低较B组更明显(P<0.05)； ②治疗后A、B两组患者血清CRP、TNF-α、IL-1β、c-myc浓度均有显著下降(P<0.05)，Bcl-2浓度显著升高(P<0.05)，但A、B两组之间的差异无统计学意义(P>0.05)。10 mg瑞舒伐他汀和20 mg阿托伐他汀均能明显降低ACS患者血清TC、LDL水平，前者更显著；两组他汀均能降低血清CRP、TNF-α、IL-1β、c-myc蛋白浓度，并使Bcl-2蛋白浓度显著升高，且两者疗效相当。结论：他汀类药物除能有效调脂作用外，还能通过降低CRP、TNF-α、IL-1β、c-myc蛋白浓度，升高Bcl-2蛋白浓度发挥抗炎、抗凋亡的作用。

他汀；急性冠状动脉综合征；血脂；炎症；凋亡

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)又称急性冠脉综合征，包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死与不稳定性心绞痛，是由于冠状动脉粥样硬化斑块发生侵蚀或破裂，继发不完全或完全闭塞性血栓形成引起的一系列临床症状[1]，是内科常见的发病率和死亡率均较高的急危重症之一。大量临床试验发现他汀类药物不仅能够起到降低总胆固醇(total cholesterol，TC)的作用，而且能够显著降低ACS患者的病死率[2-3]，揭示他汀类药物具有多效性作用[4-5]。同时，研究表明许多炎症因子和细胞凋亡因子对动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)以及ACS的发生、发展具有重要意义[6-7]，本研究将本院心内科于2013年10月至2014年11月收治的80例ACS患者分为两组，一组使用瑞舒伐他汀，另一组使用阿托伐他汀，对治疗效果进行分析，从炎症和凋亡反应方面探讨了瑞舒伐他汀对ACS患者的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料及入选标准

选取本院于2013年10月至2014年11月收治的ACS患者80例，其中ST段抬高型心肌梗死患者为26例，非ST段抬高型心肌梗死患者为30例，不稳定型心绞痛患者为24例，NYHA心功能I级患者22例，心功能II级患者26例，心功能III级患者32例。所有患者病情均符合ACS的临床诊断标准，排除入院前4周内使用强化他汀类药物以及抗炎药物治疗的患者，有严重肝肾功能障碍，其他不适合进行瑞舒伐他汀治疗以及不同意参与研究的患者。最终将满足要求的80例患者随机分为两组，每组40例，分别使用瑞舒伐他汀10 mg(A组,阿斯利康制药有限公司)和阿托伐他汀20 mg(B组，辉瑞制药)治疗，同时选取同期来本院进行体检的正常人样本50例作为对照(C组)。

1.2 仪器与试剂

UniCelDxC 600 Synchron型全自动生化分析仪(Beckman公司)，Du640型酶标仪(Beckman公司)，瑞舒伐他汀(阿斯利康制药有限公司)，阿托伐他汀(立普妥辉瑞制药)，人肿瘤坏死因子α(TNF-α)ELISA试剂盒(江苏酶联生物科技有限公司)，人白介素1β(IL-1β)ELISA试剂盒(江苏酶联生物科技有限公司)，人Bcl-2 ELISA试剂盒(江苏酶联生物科技有限公司)，人c-myc癌基因产物ELISA试剂盒(江苏酶联生物科技有限公司)

1.3 治疗方法

两组患者均给予常规治疗，包括溶栓治疗和口服阿司匹林、硝酸酯类、低分子肝素、血管紧张素转换酶抑制、β受体阻断剂等药物治疗。A、B两组均使用中等强度的他汀类治疗[8]，A组患者在睡前给予口服瑞舒伐他汀10 mg，B组患者在睡前给予口服阿托伐他汀20 mg，疗程均为1个月。

1.4 标本采集及检测

1.4.1 收集标本 患者于入院后第2日清晨和治疗结束后空腹抽取静脉血，所有标本均在在无菌操作下采集肘静脉血 5 mL，2000 r/min 水平离心 10 min 分离血浆，封管后-80 ℃冰箱保存，待标本收集完成后实验室使用生化分析仪一次性测量hs-CRP浓度。血脂在本院生化室测定。1.4.2 检测 采用(江苏酶联生物科技有限公司)ELIS试剂盒，以双抗体夹心法(ELISA)检测TNF-α、人IL-1β、人Bcl-2和人c-myc水平，所有操作步骤均按照说明书进行，通过标准曲线求得样品中各指标浓度。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般情况

本次共80例ACS患者纳入本研究，且均完成试验。A、B两组患者与正常对照C组的年龄、性别、体重等一般情况无统计学意义(P>0.05)。

2.2 治疗前后两组血脂指标比较

治疗前A组和B组患者血脂指标TC、LDL、HDL浓度水平之间差异无统计学意义(P>0.05)，且A、B两组的TC和LDL浓度均高于正常对照组，HDL浓度均低于正常对照组(P<0.05)。治疗1个月后，A、B两组的TC和LDL浓度水平降低，与治疗前的差异具有统计学意义(P<0.05)，HDL浓度水平无明显变化，与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 治疗前后两组患者血脂指标的比较±s，mmol/L)

*P<0.05，与治疗前比较；﹟P<0.05，与C组比较。

2.3 A、B两组降脂效果比较

在降血脂方面，两者均能有效的降低TC、LDL，并且10 mg 瑞舒伐他汀钙降脂幅度大于20 mg 阿托伐他汀钙，两者之间的差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.4 治疗前后两组免疫反应指标比较

治疗前A、B两组患者血清CRP、TNF-α、IL-1β浓度水平差异无统计学意义(P>0.05)，且浓度均显著高于正常对照组(P<0.05)。治疗后两组患者血清CRP、TNF-α、IL-1β浓度均有显著下降(P<0.05)，见表3。

表2 A、B两组降脂效果比较

*P<0.05，与B组比较。

表3 治疗前后两组患者免疫反应指标的比较±s)

*P<0.05，与治疗前比较；﹟P<0.05，与C组比较。

2.5 治疗前后两组凋亡反应指标比较

治疗前A、B两组患者血清Bcl-2，c-myc浓度水平之间的差异无统计学意义(P>0.05)，且两组患者血清Bcl-2浓度水平显著低于正常对照组，c-myc浓度水平显著高于正常对照组(P<0.05)；经1个月治疗后，A，B两组患者血清Bcl-2水平显著增高，与治疗前的差异具有统计意义(P<0.05)，另可见两组c-myc水平较治疗由明显下降，与治疗前的差异具有统计学意义(P<0.05)，见表 4。

表4 治疗前后两组患者凋亡反应指标的比较

*P<0.05，与治疗前比较；﹟P<0.05，与C组比较。

2.6 A、B两组抗炎与凋亡抑制效果比较

在炎症因子及凋亡抑制方面，两者均能降低炎症反应因子，并有效抑制凋亡，但两组之间无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 A、B两组抗炎与凋亡抑制效果比较

3 讨论

随着居民生活水平的不断提升，我国心血管疾病患者呈逐渐升高趋势，现心血管疾病患者约2.9亿，其中心肌梗死患者约250万，成为心内科常见的急危重症之一[9]。目前研究发现，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白胆固醇可明显增加冠心病患者发生急性冠脉综合征风险[10-11]，本研究结果显示瑞舒伐他汀能够显著的降低血清总TC和LDL浓度，显示其作为HMG-CoA还原酶抑制剂能够有效地抑制胆固醇的合成，加速LDL的廓清，其降脂效果10 mg 瑞舒伐他汀优于20 mg阿托伐他汀。

目前越来越多的学者认为炎症反应和凋亡在动脉粥样硬化的发生发展过程中起到重要的作用。瑞舒伐他汀是一种新型的他汀类降脂药物，许多研究证明其具有除降脂作用以外的多效性，包括防止血栓生成，改善动脉血管内皮功能，稳定动脉粥样硬化斑块，有利于冠状动脉综合征的治疗[5]。CRP直接参与了动脉粥样硬化的发生发展和血栓形成，是动脉粥样硬化斑块不稳定和破裂的主要原因之一，也是心血管类疾病重要的预示因子。TNF-α和IL-1β等炎症因子，能够诱导C反应蛋白产生，引起细胞凋亡，并最终造成心肌细胞损伤。同时IL-1β介导的炎症反应还会导致动脉粥样化斑块不稳定[12]。本研究结果显示瑞舒伐他汀与阿托伐他汀均能够显著降低血清CRP、TNF-α、IL-1β浓度，说明他汀类药物能够通过降低血浆炎症因子的浓度水平，通过抗炎作用起到阻碍动脉粥样硬化的发生发展，稳定斑块的作用。

现有研究表明细胞凋亡与动脉粥样硬化的发生、发展相关，在动脉粥样硬化斑块中有大量细胞凋亡，是斑块不稳定的主要原因。Bcl-2是一种重要的抑制细胞凋亡作用的原癌基因，在Iwata等[13]的研究中发现，该基因的表达产物Bcl-2 BH-4域蛋白为细胞外的细胞保护活性蛋白，能有效的减少心肌缺血/再灌注损伤。研究[14]表明c-myc在动脉粥样硬化病灶高表达，是细胞凋亡的诱导剂并且与支架内再狭窄发生率有这密切的关系，在Gross等[15]研究发现其基因内含子6个基因多态位点。本研究结果显示瑞舒伐他汀与阿托伐他汀能够显著升高血清Bcl-2浓度水平，降低血清c-myc浓度水平，通过抗凋亡作用发挥治疗作用。

综上所述，对ACS患者，10 mg瑞舒伐他汀降低胆固醇的效果优于20 mg阿托伐他汀，他汀类药物能够通过抗炎，抗凋亡作用等多效性发挥治疗作用。

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(学术编辑：胡厚祥)

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Effect of different statins on inflammatory and apoptotic responses in ACS patients

MA Hong1,ZHANG Rong-yi2,TAN Chun-yan2,LIU Jie2

(1.DepartmentofInternalMedicine,ChongqingChangHangHospital,Chongqing400042;2.DepartmentofCardiovascularMedicine,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective：To explore the mechanism of different statins on inflammatory and apoptotic responses in patients with acute coronary syndrome(ACS).Methods:80 cases of ACS were selected in our hospital and randomly divided into two groups,A group (rosuvastatin 10 mg combined conventional therapy，n=40),B group(atorvastatin 20 mg combined conventional therapy,n=40)and we selected 50 healthy persons for medical examination in our hospital at the same period (C group,n=50).The serum level of TNF-α,IL-1β,Bcl-2,c-myc were detected using ELISA kit.Levels of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),total cholesterol(TC),low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) were detected before and after treatment.Results:After treatment TC,LDL-C levels of A,B two groups were decreased(P<0.05),and the A group had significantly better descender than that of B group.(P<0.05).After treatment,the serum concentrations between A and B groups of CRP,TNF-α,IL-1β ,c-myc decreased significantly(P<0.05),and the serum concentration of Bcl-2 significantly increased (P<0.05),but the difference between A and B is no statistically significant(P>0.05).About the treatment with ACS,10 mg rosuvastatinis better than 20mg atorvastatinin reduced the serum TC,LDL.Rosuvastatin and atorvastatin can reduce CRP,TNF-α,IL-1β and c-myc concentration,but increase Bcl-2 protein concentration,the two groups has the similar effects.Conclusion:In addition to lipid regulation,statins may reduce the concentration of CRP,TNF-α，IL-1β and c-myc protein,and increase the concentration of Bcl-2 protein to exert anti-inflammatory and anti apoptotic effects.

Statin;Acute coronary syndrome;Blood lipid;Inflammatory;Apoptosis

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.011

四川省教育厅课题(2012ZA060)

2016-03-29

马红(1970-)，女，副主任医师。E-mail：1270405571@qq.com

时间：2017-3-6 21∶07

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2107.022.html

1005-3697(2017)01-0038-04

R543.3

A