系统性红斑狼疮并发动脉粥样硬化的免疫机制研究进展

沈正东，于慧敏，王俊婷

(哈尔滨医科大学附属第二医院，哈尔滨150086)

系统性红斑狼疮并发动脉粥样硬化的免疫机制研究进展

沈正东，于慧敏，王俊婷

(哈尔滨医科大学附属第二医院，哈尔滨150086)

系统性红斑狼疮(SLE)患者动脉粥样硬化发生率明显高于健康人群，心脑血管疾病仍是其晚期死亡的主要原因。除了传统因素的作用外，免疫系统也参与其中。与健康人群相比，SLE患者血清中存在大量表型及功能异常的中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞，同时大量存在的凋零细胞可以作为自身抗原，异常免疫细胞过度活化，对自身抗原的呈递和识别能力增强，耐受性减弱，加快了炎性因子如干扰素1的释放，进而造成了慢性炎症，使内皮细胞受到损伤，加速动脉粥样硬化的形成。

系统性红斑狼疮；动脉粥样硬化；中性粒细胞；巨噬细胞；淋巴细胞；干扰素1

系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫介导的慢性炎症性疾病，好发于育龄女性，常累及肾脏、皮肤、关节、血液和神经等。近年来，随着诊治水平的提高，SLE患者早期的病死率大大减少，但心血管疾病仍然是SLE患者晚期死亡的主要原因之一。有研究[1]发现，35～44岁的SLE女性心肌梗死的发病率比同龄女性高50倍。慢性的内皮损伤是动脉粥样硬化形成的关键。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在内皮下沉积造成内皮损伤，进而促进趋化因子的释放，和T淋巴细胞、单核细胞、树突细胞的聚集均在动脉粥样硬化中发挥关键作用。细胞调节、细胞因子、免疫复合物、激素的使用在引发SLE患者心脑血管疾病的过程中起重要作用，心脑血管疾病的

发生发展离不开免疫机制的调节，这提示SLE与动脉粥样硬化在免疫机制中存在关联性。凋零细胞清除障碍、Th1细胞功能失调、B细胞活化及ox-LDL被认为是两者共同的机制[2]。现就SLE并发动脉粥样硬化的免疫机制研究进展综述如下。

1 中性粒细胞在SLE并发动脉粥样硬化中的作用

中性粒细胞是机体天然免疫系统的主要效应器细胞，被激活后可释放多肽及活性氧达到抗菌作用。其中S100A8、S100A9、S100A8/A9蛋白在中性粒细胞内大量存在，与Toll样受体结合后诱发炎症反应。最近研究[3,4]表明，S100A8/A9蛋白在SLE患者血液中高于普通人群，且与心血管危险因素和心血管事件呈正相关。中性粒细胞除了吞噬和脱颗粒作用外，还可以通过向细胞外释放含有染色质和肽类的纤维——细胞外网络(NET)发挥更强的抗菌作用，加速自身死亡。NET通过MMP-9和组蛋白对内皮细胞产生很强的细胞毒性，造成内皮功能失调、内皮细胞凋亡及血栓形成[5,6]。并且NET可以通过氧化机制修饰高密度脂蛋白，使其产生促动脉粥样硬化作用[7]。在SLE患者中，NET通过TLR9激活浆细胞样树突细胞诱导产生干扰素α(IFN-α)，大量的IFN-α进一步促进中性粒细胞产生NET，形成恶性循环。抑制NET形成可以改善血管功能、降低斑块形成和清除血栓[8]。具有更强抗菌作用的低密度粒细胞(LDG)被视为中性粒细胞的一个特殊类型，首次在SLE患者血清中被发现，其形成机制尚不清楚。LDG形成NET的能力更强，较中性粒细胞合成更多种类的炎性因子，在SLE炎症反应中起重要作用。

2 巨噬细胞在SLE并发动脉粥样硬化中的作用

单核细胞在先天免疫及后天免疫中发挥重要作用，迁移到组织后变为吞噬能力更强的巨噬细胞。巨噬细胞通过清除凋零细胞和对骨的再吸收维持正常的组织内环境。巨噬细胞表面存在多种受体，通过识别病原体相关分子模式分泌多种炎性因子。M2型巨噬细胞可优先清除凋亡细胞并且抑制炎症，M1型巨噬细胞则特异性分泌炎性因子。在自身免疫功能紊乱的疾病中，巨噬细胞的表型及功能会出现异常。SLE患者血清中巨噬细胞对凋零细胞的吞噬能力下降，导致大量凋零细胞沉积，激活免疫应答[9]，促进动脉粥样硬化形成[2]。然而，小鼠狼疮性肾炎的研究证明，免疫复合物的存在足以激活巨噬细胞发挥功能[10]。以上研究表明，巨噬细胞吞噬作用的发挥，与抗原的类型、细胞不同表型及免疫失调有密切关系，然而其机制尚不完全清楚。巨噬细胞可以通过胞饮形式吞噬ox-LDL，过多的脂质沉积在巨噬细胞中形成泡沫细胞。CD36可以增加巨噬细胞对ox-LDL的吞噬作用。用SLE患者的血清培养出来的巨噬细胞，CD36表达明显增强，可加速泡沫细胞的形成，引起早期动脉粥样硬化。通过抑制CD36的表达可以减轻抗磷脂抗体诱导的组织因子表达[11]。广泛表达于抗原递呈细胞表面(如巨噬细胞)的Fcγ受体(FcγR)参与了细胞吞噬、细胞溶解、脱颗粒及炎性因子的诱导。其中FCγRⅢ及FCγRⅠ可以诱导炎症产生，FCγRⅡ起到抑制通路作用。Gamma chain作为FCγRⅠ和FCγRⅢ上的多聚受体，在促炎方面起重要作用。去除γ-chain的Fc受体可以抑制动脉粥样的形成。FCγRⅡb的缺乏不仅可增加SLE的患病率，而且可以加速动脉粥样硬化进展。然而最新研究表明，去除FcγRⅡbB6基因的小鼠明显减缓了动脉粥样硬化的形成[12]。提示巨噬细胞的表型及功能的异常在SLE发生动脉粥样硬化过程中起重要作用，具体机制仍需进一步探索。

3 淋巴细胞在SLE并发动脉粥样硬化中的作用

B细胞与T细胞是人体免疫中的重要环节，两者相互作用在SLE的发生、发展中起到了重要作用。近年来越来越多的研究发现，动脉粥样硬化的形成与获得性免疫有密切的关系[13]。

B细胞通过体液免疫、抗原呈递及产生炎性因子在SLE及动脉粥样硬化中发挥着重要作用。SLE患者B细胞自身免疫耐受的缺失促进了B细胞的增殖与活化。B细胞的缺乏可以增加动脉粥样硬化，提示B细胞在动脉粥样硬化形成中起保护作用。B细胞主要的功能之一是分泌免疫球蛋白M(IgM)。IgM在抗动脉粥样硬化中起重要作用[14]。研究[15]发现抗磷酸胆碱的IgM抗体和抗丙二醛的IgM抗体可以作为动脉粥样硬化形成过程中的保护性指标。SLE患者的血清中存在大量分泌IgM较少的CD11b+B1细胞，其可诱导CD4+T细胞的增殖，使SLE病情恶化。B2细胞对动脉粥样硬化形成作用的双向性可能与细胞不同的数量、不同的遗传背景及不同的表型有关[16]。动物研究发现，抗CD20抗体可通过清除B2细胞减轻动脉粥样硬化，但仍缺少临床研究。对B细胞分型的研究可以进一步揭示SLE动脉粥样硬化发生的机制。调节性B(Breg)细胞通过分泌IL-10、转化生长因子及凋亡因子发挥抗动脉粥样硬化作用。动物及临床研究都提示，Breg细胞可以抑制炎症及自身免疫性疾病。在SLE患者中，CD24+CD38hiBreg细胞功能存在缺失，导致IL-10分泌减少，对Th1细胞分化的抑制减弱。Menon等[17]研究发现，SLE患者中CD24+CD38hiBreg细胞数量减少，其数量减少可以导致IFN-α升高，而IFN-α在SLE患者血栓形成、内皮损伤及促进动脉粥样硬化方面起到关键作用。上述研究提示在SLE患者体内CD24+CD38hiBreg可能在质和量两个方面受到损伤，从而促进动脉粥样硬化的形成。

T细胞在SLE患者并发动脉粥样进程中发挥的作用受到了越来越多的重视，虽然具体机制尚不清楚，但大量的研究表明可能的机制包括CD40-CD40L信号通路过度活化、转化生长因子β与调节性T(Treg)细胞的减少、Th1和Th17的活化与增多等。辅助性T细胞17(Th17)与其分泌的IL-17在动脉粥样硬化中发挥重要作用。IL-17对动脉粥样硬化的形成可能起双向作用。Th1有明显加速动脉粥样硬化的作用，Th17与Treg功能的失调在动脉粥样硬化中同样存在。SLE患者Th17与IL-17的数量增多[18,19]，并与疾病活动有关。研究发现SLE患者Th17/Th1升高、Treg/Th17降低[20,21]，各种原因引起的氧化应激是造成SLE患者Th17与Treg细胞功能性失调的主要原因[22]。合并动脉粥样硬化的SLE患者Th17的血清水平明显高于不合并动脉粥样硬化的SLE患者及健康人群，Treg细胞的结果则与Th17相反[23]。提示Th17及Treg细胞的功能失调在SLE及动脉粥样硬化的促进作用。Treg可以通过协调后天免疫，抑制特异性抗原免疫应答，从而起到抗炎、抗动脉粥样硬化的作用[24]。Treg在动脉粥样硬化的初期可以抑制炎症反应，在恢复期可以起到促进动脉损伤的恢复。SLE患者Treg数量及功能均受到损伤，但有研究发现活动期SLE患者Treg在外周血的数量比稳定期SLE及健康人群中的数量明显增多，其原因可能与检测Treg的不同亚型有关[25]。活动期SLE患者CD8+Treg细胞不能发挥抑制效应T细胞的作用，而非活动期SLE患者CD8+Treg可以发挥抑制效应T细胞的作用，提示活动期SLE患者发生心脑血管意外的风险增加。

SLE患者T细胞受体的异常表达，补偿的活性通道以及下游信号的激活导致共刺激因子中CD40L表达增加。CD40L和表达在B细胞上的CD40相互作用，发挥促进B细胞分化及增殖，抗体生成以及类别转化的作用[26]。CD40-CD40L与动脉粥样硬化和代谢综合征有着密切关系[27]，CD40-CD40L协同刺激通路的紊乱可以减轻动脉粥样硬化，并诱导形成稳定的动脉斑块。一项临床研究发现，他汀类药物可以降低稳定型心绞痛患者CD40L的表达[28]。T细胞上脂质筏的异常聚集也是SLE发病的重要机制，他汀类药物可以通过破坏脂质筏，达到抑制异常信号的传导的作用。这些都为临床中应用他汀类治疗SLE并发动脉粥样硬化提供了可能的依据。

4 干扰素1(IFN-1)在SLE并发动脉粥样硬化中的作用

IFN-1主要由pDC和LDGs产生，在SLE及动脉粥样硬化中发挥重要作用。IFN-1通过抑制内皮祖细胞(EPCs)、循环生血管细胞(CAC)、血管内皮生长因子，IL-1β抑制血管修复，抑制Treg，促进Th1，直接刺激B细胞诱导形成抗原呈递细胞，并且可以通过诱导趋化因子受体的表达等方式造成免疫紊乱，激发并加重炎症产生，破坏血管内皮[29]。SLE患者血清中IFN及IFN诱导基因表达升高，这个现象被称为“IFN信号”。包含核酸的免疫复合物及自体核酸被认为是SLE患者体内内源性的IFN诱导物，增加IFN的释放[30]。近年来IFN-α在动脉粥样硬化中的作用研究越来越多，在动脉粥样硬化早期可以引起血管内皮功能失调，趋化炎性细胞增加动脉斑块损伤促进血栓形成，加速单核细胞对脂质的摄取进而形成泡沫细胞，促进细胞凋亡[ 31]。在动物实验中发现，去除IFN-1受体基因可以改善狼疮倾向大鼠血管内皮的舒张功能，改善其EPCs的数量和功能，并加速其新血管的生成[32]。临床研究也证实，IFN-α是SLE患者动脉粥样硬化形成的重要因素[29]。抗疟药物长期用于SLE的治疗，并且在SLE患者动脉粥样硬化形成过程中起保护作用。环形GMP-AMP合酶是刺激IFN-β产生的必要物质，抗疟药物可以抑制环形GMP-AMP合酶与DNA的相互作用，进而抑制IFN-β的产生[33]。最新研究发现青蒿酯可以抑制IFN诱导基因的表达，抑制移动抑制因子的产生，从而达到治疗SLE动脉粥样硬化的目的[34]。这些为抗疟药物应用于SLE相关动脉粥样硬化的治疗提供了有力支持。

目前心血管疾病仍是SLE晚期死亡的主要原因，在控制传统动脉粥样硬化危险因素的同时，寻找SLE并发动脉粥样硬化的机制已经成为研究的热点。对SLE患者早期发现、及早治疗和有效管理仍是目前临床控制SLE并发动脉粥样硬化的主要措施。他汀类药物及抗疟药物的应用在控制SLE并发的动脉粥样硬化中有积极意义。

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于慧敏(E-mail： huimin1973@126.com)

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A

1002-266X(2017)22-0102-04

2017-03-31)