窖蛋白与不明原因心源性猝死的相关性研究进展

午方宇，盖连磊，孔小平，郝博，黄二文，石河，盛立会，权力，刘水平，罗斌

（1.中山大学中山医学院法医学系，广东广州 510080；2.广州市公安局黄埔区分局，广东广州 510530；3.广州市公安局番禺区分局，广东广州 511430；4.广州市公安局刑事科学技术研究所，广东广州 510030；5.深圳市公安局刑事科学技术研究所，广东深圳 518008）

·综述·

窖蛋白与不明原因心源性猝死的相关性研究进展

午方宇1，盖连磊2，孔小平3，郝博1，黄二文1，石河4，盛立会5，权力1，刘水平1，罗斌1

（1.中山大学中山医学院法医学系，广东广州 510080；2.广州市公安局黄埔区分局，广东广州 510530；3.广州市公安局番禺区分局，广东广州 511430；4.广州市公安局刑事科学技术研究所，广东广州 510030；5.深圳市公安局刑事科学技术研究所，广东深圳 518008）

不明原因心源性猝死（unexpected sudden cardiac death，USCD）因其不伴有心脏结构的异常，尸体解剖呈阴性改变，一直是法医病理学鉴定的热点难题。USCD可能与部分致死性心律失常有关，该类心律失常多由心脏离子通道蛋白或其相关蛋白发生异常所致。窖蛋白可以通过其脚手架区域与多种心肌离子通道蛋白结合，在维持心肌动作电位的去极化和复极化中起到关键作用。当窖蛋白由于基因突变或蛋白表达异常等因素导致其结构和功能受到影响时，受其调控的心肌离子通道的功能也受到损害，继而引起多种离子通道病的发生，出现心律失常甚至心源性猝死。研究窖蛋白对离子通道功能的影响对于探索恶性心律失常及心源性猝死的发生机制具有重要意义。

法医病理学；猝死，心脏；综述；窖蛋白；离子通道；心律失常，心性

心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指因心脏受到各种因素作用，导致在出现症状1h之内的突发性自然死亡，其发生往往难以预料[1]。部分案例因不伴有心脏结构异常，尸体解剖呈阴性改变，故称之为不明原因心源性猝死（unexpected sudden cardiac death，USCD），其发生机制尚不清楚。研究[2]表明，USCD可能为离子通道病引起致死性心律失常所致，而心脏离子通道病除了与离子通道基因突变有关外，还与离子通道结构、功能的调控有关。心肌细胞离子通道常与胞膜窖中的窖蛋白（caveolin）结合而发挥其功能，窖蛋白对离子通道的调节异常可能会导致离子通道功能受到影响，进而出现心律失常[3]。本文将从窖蛋白分子特点及生物学功能、USCD发生机制及常见离子通道病、窖蛋白与心肌细胞离子通道相互作用、窖蛋白与USCD相关性4个方面对窖蛋白与USCD相关性的研究进展进行综述。

1 窖蛋白分子特点及生物学功能

五十多年前，窖蛋白的形态结构已被发现并报道，但其组成及功能研究近十多年才开始。

胞膜窖是位于细胞膜上的烧瓶状特异性结构，直径约50～100 nm，内含丰富的胆固醇和鞘磷脂，主要功能是维持细胞内物质运输以及各种信号传导[4]。窖蛋白是构成胞膜窖的标志性蛋白，其相对分子量为17000～24000，没有胞外区，C端和N端都位于胞内，中间有32个疏水残基位于胞膜中，形成一种发卡式结构。窖蛋白通过其脚手架结构域可将脂质、信号传导蛋白以及结构蛋白等结合到胞膜窖上而发挥其功能。窖蛋白的生物学功能广泛，主要参与大分子物质转运、信号传导等。沉默窖蛋白基因的表达，胞膜窖结构随之消失，证明窖蛋白在参与胞膜窖形成中起决定性作用[5]。Frank等[6]通过免疫电镜观察到金标记的白蛋白无法通过窖蛋白缺失的大鼠肺细胞，表明窖蛋白可能在白蛋白等大分子物质转运中起重要作用。另外，分布在心肌细胞内的窖蛋白还作为心肌保护的重要调节器，在抑制心肌肥大、心肌缺血再灌注损伤以及动脉粥样硬化中起到关键性作用[7]。

到目前为止，已发现窖蛋白家族有3种成员：caveolin-1、caveolin-2、caveolin-3。

1.1 caveolin-1

caveolin-1是相对分子量为21 000～24 000的膜整合蛋白，由178个氨基酸组成，通过N端和C端的膜结合域结合在胞膜窖上。caveolin-1包括caveolin-1α和caveolin-1β两种亚型。caveolin-1分布较广泛，不仅存在于内皮细胞、纤维细胞中，而且在心肌细胞中也有所表达[8]。动物实验研究[9]表明，敲除CAV1基因的大鼠心肌细胞呈现出类似人心肌肥大样表现，且血管与肺的完整性都受到不同程度的损伤，而恢复内皮细胞caveolin-1表达后，上述损伤可以减轻，说明caveolin-1在维持机体多种器官正常功能中起到重要作用。

CAV1基因定位于7号染色体q31.1上，这一区域与目前已发现的多种恶性肿瘤细胞的缺失位点一致，故部分学者认为CAV1的突变可能与多种恶性肿瘤有一定的相关性[10]。

1.2 caveolin-2

caveolin-2包括三种亚型，分别为caveolin-2α、 caveolin-2β和caveolin-2γ，主要分布于平滑肌细胞、内皮细胞等终末分化细胞中[11]。单独的caveolin-2不参与胞膜窖结构的形成，通常与caveolin-1或caveolin-3共同组成而发挥其功能。研究[12]显示，caveolin-2可与caveolin-3形成异聚体化合物，进而调节caveolin-3在横纹肌细胞、心肌细胞的生物合成。但免疫组织化学染色显示，心肌细胞中caveolin-2与caveolin-3存在差异性，故caveolin-2通过何种方式调节心肌细胞caveolin-3的合成仍有待进一步研究。

1.3 caveolin-3

caveolin-3是由151个氨基酸组成的胞膜蛋白质，N端的41个氨基酸形成了caveolin-3的脚手架区，可以与多种信号蛋白上存在的共同特异序列结合。caveolin-3集中分布于骨骼肌与心肌细胞中，现已证实caveolin-3是组成心肌细胞胞膜窖的必需成分[13]。人的室性心律失常和心源性猝死可能与CAV3基因的突变密切相关[14]。此外，心肌细胞膜上的caveolin-3也参与抑制心肌肥大、保护心肌等功能[7]。

2 USCD发生机制以及常见离子通道病

SCD在东南亚等地区高发，平均每10万亚洲人群中每年约39人发生SCD，排除冠心病、心肌病及传导系统异常以外，仍有约10%的USCD患者[15]。过去的10余年，随着对长QT综合征、Brugada综合征等致死性心律失常性遗传病机制的深入研究，人们发现部分USCD可能为遗传疾病引起致死性心律失常所导致。这些疾病多数由编码心脏离子通道蛋白或相关蛋白的基因发生突变所引起，故称为离子通道病[16]。心肌细胞膜上分布有多种离子通道，如钠离子通道、钾离子通道、钠钙交换等，介导心肌细胞间动作电位的产生与传导，在维持心脏正常电生理中起到决定性作用。而编码心脏离子通道的基因发生突变后，导致钠、钾通道蛋白发生结构性变异，使其功能紊乱甚至丧失，最终可能会导致心律失常甚至猝死的发生。常见离子通道病类型如下。

2.1 长QT综合征

长QT综合征是首个被发现的因编码心肌细胞膜离子通道蛋白的基因突变导致离子通道功能障碍引起的一组临床紊乱综合征，表现为QT间期延长、尖端扭转性室速等心律失常甚至发作性晕厥、SCD等[17]。研究[18，19]表明，不同离子通道基因发生突变均可导致不同类型的长QT综合征。到目前为止，已经确认13种长QT综合征基因亚型，其中以LQT1、LQT2及LQT3最为常见，占所有基因型患者的70%～90%，并分别对应于编码钾离子通道的KCNQ1、KCNH2基因和编码钠离子通道的SCN5A基因。CAV3、SCN4B和SNTA1（分别对应于LQT9、LQT10和LQT12）、KCNE2（LQT6）、ANK2（LQT4）、KCNE1（LQT5）、KCNJ2（LQT7）、CACNA1C（LQT8）、AKAP9（LQT11）基因则被视作为长QT综合征的稀有致病基因[20]。超过10%的长QT综合征患者携带两种或两种以上的突变基因，此类患者较携带单一突变基因在表型上更加严重。青壮年不明原因猝死及婴幼儿猝死者，分别检测出约20%和10%的患者携带长QT综合征致病基因[21]。

2.2 Brugada综合征

Brugada综合征为一种常染色体显性遗传性心律失常病，是以典型的心电图表现（V1～V3导联ST段抬高、T波倒置）和高猝死发生率为特征的一组临床综合征。1992年Brugada综合征首次被Brugada兄弟报道[22]，其具有发病年轻化、猝死率高等临床特点，一直是全球研究热点之一。Brugada综合征占所有SCD病因的4%，在不伴有心脏结构异常的SCD中占20%。现已发现17种Brugada综合征致病基因，其中编码钠离子通道亚基的SCN5A基因突变居多，占所有致病基因的18%～30%[23]。我国目前报道了SCN5A基因的10个突变位点[24]。编码钾离子通道及钙离子通道亚基的基因如KCNE3、KCNE5、CACNA1C、CACNB2等基因亦与Brugada综合征有关，其致病作用还未被阐明。

2.3 短QT综合征

短QT综合征（short QT syndrome，SQTS）的特征性表现为体表心电图上非常短的QT间期（男性QTc<360ms，女性QTc<365ms），可伴有尖峰样T波，易发房颤和SCD。2000年，Gussak等[25]提出短QT间期为一种新的临床症候群，2003年被Gaita等将其正式命名为短QT综合征。特发性短QT综合征呈常染色体显性遗传，目前有5个致病基因与短QT综合征有关，分别为编码钾离子通道的KCNH2（SQTS1）、KCNQ1（SQTS2）、KCNJ2（SQTS3）基因和编码钙离子通道的CACNA1C（SQTS4）、CACNB2b（SQTS5）基因[26]，其中前三种基因突变与短QT间期直接相关，后两种基因突变可合并Brugada综合征。目前特发性短QT综合征发病率并不高。

3 窖蛋白与心肌细胞离子通道

窖蛋白N端的脚手架区域可以与多种信号蛋白上存在的共同特异序列结合。除此之外，窖蛋白可以与多种离子通道蛋白相互作用，包括电压门控钾通道（KV）、钠钙交换子、钙泵等离子通道。这些通道在调节细胞各类生物学功能上起着非常重要的作用，主要参与细胞通透性、跨膜细胞转运、血管发生以及维持胞内外电压稳定等的调节。

窖蛋白可以通过以下3种途径调节定位于胞膜窖的离子通道。（1）胞膜窖富含磷脂和胆固醇的独特的脂质环境对一些离子通道的电生理学特性有直接的影响。Kang等[27]研究发现在心肌细胞中，定位于胞膜窖中的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）可以通过调节电压门控钠通道进而导致动作电位时程缩短。（2）胞膜窖中许多大分子复合物通过参与各种信号传导精确地调节离子通道的电生理学特性。胞膜窖中存在大量膜结合蛋白，尤其是带有脂类修饰的信号分子，包括G蛋白偶联受体及下游信号分子、类固醇激素受体、一氧化氮合酶等，通过不同的信号通路参与对离子通道的调节。Sunada等[28]敲除小鼠CAV3基因后发现其骨骼肌细胞一氧化氮合酶功能增强、钠离子通道功能紊乱，推测钠通道蛋白特性可能由一氧化氮合酶支配。（3）胞膜窖还可以通过介导离子通道蛋白在胞内的转运及形成来控制离子通道的有效性。

3.1 窖蛋白与钾离子通道的相互作用

心肌细胞膜上分布有多种不同类型钾离子通道，主要功能是维持心肌静息电位的稳定和调控动作电位复极化，包括电压门控钾通道、钙激活钾通道（KCa）、ATP敏感性钾通道（KATP）等。窖蛋白在电压门控钾通道定位中起着重要作用。Martens等[29]将KV1.5转染至鼠L型成纤维细胞，发现KV1.5会优先集中于胞膜窖中，进一步实验证明，KV1.5与caveolin-1共同定位于胞膜窖内，随着胞膜窖结构的破坏，其分布也发生变化。Shibata等[30]对大鼠心室肌细胞膜进行分离，并通过免疫胶体金电镜观察到KV1.5特异性地定位于胞膜窖中。Jiao等[31]发现，心血管平滑肌细胞内KATP可能与caveolin-1或caveolin-3结合，并受其调控而发挥作用。以上研究均表明各类型钾通道都可能定位于胞膜窖内，与窖蛋白结合而发挥其生物学功能。

3.2 窖蛋白与钠离子通道的相互作用

电压门控钠离子通道（NaV）在可兴奋心肌细胞的动作电位产生及传导中发挥作用，主要通过调控钠离子内流而触发心肌细胞去极化的产生。编码钠离子通道蛋白的SCN5A基因发生突变可导致多种类型的心律失常甚至心源性猝死的发生。心肌NaV1.5是第一类被发现定位于胞膜窖中的离子通道蛋白。Yarbrough等[32]通过免疫沉淀、免疫荧光和电子显微镜等方法发现钠通道与胞膜窖的共区域化，刺激β肾上腺素受体后，G蛋白可促进钠通道结合于肌纤维膜的胞膜窖上。用抗caveolin-3抗体阻断肾上腺素在钠通道上的直接作用，以取消这种G蛋白诱导的钠离子流，而抗caveolin-1及抗caveolin-2抗体则没有这种阻断作用，说明钠离子通道主要与caveolin-3结合而发挥作用。

3.3 窖蛋白与钙离子通道的相互作用

心肌钙离子通道在调控心肌收缩功能中起重要作用，心肌钙离子通道发生变异导致胞内钙减少或者超负荷均会引起心律失常的发生。胞膜窖内分布有部分L型钙通道、质膜钙泵以及肌集钙蛋白，且胞膜窖可通过影响L型钙通道的功能而调节钙离子的内流，进而影响延迟整流钾电流，导致动作电位时程缩短，且该作用可被一氧化氮抑制剂抑制[33]。而胞膜窖中caveolin-1的脚手架结构域可与一氧化氮合酶结合来调节一氧化氮的合成，故有学者认为胞膜窖是通过影响一氧化氮的合成而调节钙离子通道的功能[34]。

4 窖蛋白与USCD相关性

导致USCD的遗传性心律失常多由心肌各种离子通道及相关蛋白发生变异引起。而相当一部分心肌离子通道即表达于胞膜窖中，并与窖蛋白相结合而发挥功能。例如，NaV1.5位于窖蛋白中，且NaV1.5许多已知突变会导致LQT3、Brugada综合征、特发性心室颤动等致死性心律失常。Vatta等[3]首次发现编码caveolin-3的基因发生突变而发生致死性心律失常，当CAV3突变与NaV1.5共表达时，晚钠电流即会增强，增强的晚钠电流在动作电位时程中会延长心肌复极化从而导致QT间期延长，这一机制导致的QT间期延长被称为LQT9，该结论充分证明caveolin-3异常直接影响离子通道而导致心脏电生理紊乱，出现心律失常甚至心源性猝死。几年后，Cronk等[14]对婴幼儿猝死综合征（sudden infant death syndrome，SIDS）死后血样本进行基因检测同样印证了上述结论，突变的CAV3基因同样增强了晚钠电流，类似于LQT9，心肌复极化亦被延长而出现QT间期延长，导致心律失常。CAV3突变导致LQT9及SIDS发生至今已被普遍认可，其相关机制亦逐渐被阐明。

除了CAV3突变导致心律失常甚至心源性猝死之外，最近研究[35，36]表明，同样分布于心肌细胞的CAV1的基因突变也可能是心源性猝死发生的又一重要因素。前期实验通过siRNA干扰NOS1AP基因表达后，发现细胞内一氧化氮增高，并且导致caveolin-1从胞膜移位到胞质内，诱导心肌细胞膜电位降低。这一发现提示胞膜窖中caveolin-1可能通过从胞膜移位到胞质，将与自身相结合的通道蛋白转运至胞质内而改变其功能，进而触发心肌动作电位异常而导致心律失常甚至心源性猝死的发生。越来越多的证据表明，窖蛋白通过激活不同的信号通路，调节位于胞膜窖中的钾离子通道，参与细胞生理过程的调节[37]。因此，窖蛋白在维护钾离子通道定位和功能稳定中起重要作用[38]，然而窖蛋白参与调控钾离子通道的分子信号通路目前尚不清楚。

综上所述，当窖蛋白因基因突变、蛋白表达异常等因素发生结构或功能改变时，与其相结合的离子通道的功能将随之受到影响，从而导致心脏电生理的紊乱而出现心律失常甚至心源性猝死。到目前为止，窖蛋白通过影响离子通道的稳定性介导心律失常而致心源性猝死的发生机制仍有许多关键问题需待解决。

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Research Progress of the Correlation between Caveolin and Unexpected Sudden Cardiac Death

WU Fang-yu1,GAI Lian-lei2,KONG Xiao-ping3,HAO Bo1,HUANG Er-wen1,SHI He4,SHENG Li-hui5, QUAN Li1,LIU Shui-ping1,LUO Bin1
（1.Department of Forensic Pathology,Zhongshan Medical College,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510080,China;2.Huangpu Branch of Guangzhou Municipal Public Security Bureau,Guangzhou 510530, China;3.Panyu Branch of Guangzhou Municipal Public Security Bureau,Guangzhou 511430,China; 4.Guangzhou Institute of Criminal Science and Technology,Guangzhou 510030,China;5.Institute of Criminal Science and Technology,Shenzhen Municipal Public Security Bureau,Shenzhen 518008,China）

Due to the negative autopsy and without cardiac structural abnormalities,unexpected sudden cardiac death（USCD）is always a tough issue for forensic pathological expertise.USCD may be associated with parts of fatal arrhythmic diseases.These arrhythmic diseases may be caused by disorders of cardiac ion channels or channel-related proteins.Caveolin can combine with multiple myocardial ion channel proteins through its scaffolding regions and plays an important role in maintaining the depolarization and repolarization of cardiac action potential.When the structure and function of caveolin are affected by gene mutations or abnormal protein expression,the functions of the regulated ion channels are correspondingly impaired,which leads to the occurrence of multiple channelopathies,arrhythmia or even sudden cardiac death.It is important to study the effects of caveolin on the functions of ion channels for exploring the mechanisms of malignant arrhythmia and sudden cardiac death.

forensic pathology;death,sudden,cardiac;review;caveolin;ion channel;arrhythmias,cardiac

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.03.015

1004-5619（2017）03-0284-05

2016-04-14）

（本文编辑：张建华）

国家自然科学基金资助项目（81671866，81430046）；广东省自然科学基金自由申请项目（2016A030313223）；“十二五”国家重大科技攻关资助项目（2012BAK02B002）；上海市法医学重点实验室开放课题资助项目（2013KF1307）

午方宇（1992—），男，硕士研究生，主要从事心源性猝死病理学研究；E-mail：719139789@qq.com

罗斌，男，主任法医师，硕士研究生导师，主要从事心源性猝死、过敏性休克的病理学研究；E-mail：luobin@mail. sysu.edu.cn