特络细胞参与组织损伤修复作用的研究进展

马瑞华(综述) 方 浩,2 △(审校)

(1复旦大学附属金山医院麻醉科 上海 200540; 2复旦大学附属中山医院麻醉科 上海 200032)

特络细胞参与组织损伤修复作用的研究进展

马瑞华1(综述) 方 浩1,2 △(审校)

(1复旦大学附属金山医院麻醉科 上海 200540;2复旦大学附属中山医院麻醉科 上海 200032)

特络细胞(telocyte,TC)是新近发现的一种分布于心脏、肺脏、肝脏、肾脏、脑等多种组织的间质细胞,这种细胞具有较小的胞体及较长的细胞延长部分(telopode,TP),其细胞延长部分呈现为粗细相间的串珠状,并与周围间质细胞形成复杂的三维网络。越来越多的研究显示特络细胞可能通过直接或间接的方式参与组织损伤的修复,但具体机制尚不明确。本文就TC促进组织修复的作用及其机制作一综述。

特络细胞; 组织损伤修复; 功能

特络细胞(telocyte,TC)是由Popescu等[1]发现的一种新型间质细胞,2010年之前该细胞被命名为Cajal样间质细胞(interstitial Cajal-like cells,LCLC)[2],2010年该细胞正式被重命名为特络细胞。尽管关于该细胞的研究越来越多,但是其具体的生理功能还尚未确定,本文基于已有研究对其在组织损伤修复中可能的作用作一总结,为临床上治疗各种脏器损伤提供新的思路。

特络细胞的结构特征 Popescu等[1]研究显示特络细胞具有以下特征:根据细胞凸起的数目不同而表现为梨形、梭状、纺锤状等[3];细胞核内大多是异染色质,周围包绕着少量胞质;细胞核周围的胞质内包含有大量线粒体、少量高尔基体、粗面和滑面内质网。但是区分特络细胞与其他间质细胞的根本特征性是telopode(TP)。每个特络细胞常见2～3条TP,长约几十到几百微米,呈现粗细相间的串珠样外观,常为二分叉模式,TP可通过与自身或其他细胞的接触,形成复杂的3D网络[4-5]。

特络细胞参与组织损伤修复的作用 关于特络细胞功能的研究越来越多,据已有研究推测,特络细胞可能具有支撑基本结构及维持微环境稳定、信号传递、促进损伤组织修复、参与免疫反应及肿瘤发生等作用。特络细胞可能有促进组织干细胞增殖进而修复损伤组织的作用[4,6-7],这提示特络细胞可能参与围术期脏器保护。既往研究显示特络细胞几乎分布于所有组织器官中。本文主要介绍其在心脏、肺脏、肾脏、肝脏及脑组织损伤修复中的相关作用。

心脏 特络细胞存在于心脏中,且其分布情况与心脏的功能相关联。特络细胞之间及与其他细胞之间通过胞间连接形成一个完整的心肌间质系统,这为其促进心脏组织损伤的修复提供了结构基础。数项研究支持该观点:在小鼠心脏发育中,特络细胞可作为心肌祖细胞的滋养及引导者,使其形成正确的三维组织模式并有助于紧密的心肌小梁的形成[8]。Zhao等[9]的研究显示,特络细胞在正常心肌中呈纵向分布,Popescu等[10]及Manetti等[11]的研究显示心肌梗死及其他心脏病变中特络细胞的数目会减少,提示特络细胞网络会遭到破坏,进而损伤其维持干细胞池稳定性的作用[12-13]。特络细胞数量的减少可能与损伤或衰竭的心脏中特络细胞凋亡增加有关[14]。在Zhao等[9]的研究中还发现,心梗区及周边区域间特络细胞的实时迁移可以缩小梗死灶并改善心肌功能,表现为心脏移植后2周时射血分数的增加及收缩末期、舒张末期内径的降低。Richter等[14]报道,在衰竭的心脏中特络细胞的超微结构发生明显的退行性改变,并会发生凋亡。故心梗后外源性给予特络细胞促进梗死区的心肌特络细胞网络重建可能有利于梗死心肌的功能再生[11]。总之,心肌损伤伴随着特络细胞网络的损伤,且外源性给予特络细胞促进其三维结构重塑可促进心肌损伤的修复。因此推测,心肌特络细胞及其分泌的因子及微泡、微环境可能对于保持心肌的完整性发挥着重要的结构性或功能性作用,即特络细胞参与心肌损伤的修复。

肺脏 在肺组织中,Popescu等[4]的研究显示,特络细胞及其TP在肺组织中分布于细支气管上皮基膜、基层的平滑肌细胞丛之间、气道平滑肌细胞边缘,并包绕细支气管、肺泡连接处的呼吸上皮及神经、血管肌干细胞丛,形成一个错综复杂的网络。

关于特络细胞在肺组织中作用的研究越来越多,但多停留在基于基因表达谱猜测的水平。Zheng等[15]关于肺中特络细胞的总体基因表达情况的研究显示,与骨髓间充质干细胞及成纤维细胞相比,特络细胞中的差异性表达的基因主要涉及发育、组织器官的形态学发生、生物成分的运送及维持局部生物成分的稳定。几种与组织重构及修复相关的基因在特络细胞中的表达显著上调,如:结缔组织生长因子、转凝蛋白、巢蛋白 1、金属蛋白酶组织抑制剂3、Ⅳ型胶原蛋白、α胶原蛋白(COL4A4、COL4A5、COL4A6)、基质金属蛋白酶3和视黄醇结合蛋白1。对肺组织中特络细胞与间充质干细胞、成纤维细胞、2型肺泡上皮细胞、气道上皮细胞、淋巴细胞等细胞的各条染色体基因表达谱进行分析,结果显示特络细胞中多种有关组织修复的基因相对高表达。其1号染色体上的FHL2基因(逆转肺部炎症并减轻肺组织纤维化[16])及Qsox1基因(编码参与氧化应激蛋白的折叠、细胞周期的控制及胞外基质的重构的蛋白)高表达[17]。其17号染色体上的MCFD2基因高表达[18],该因子在特络细胞中的表达上调可能具有促进特络细胞和干细胞之间的正向相互作用及交流的作用,进而促进组织损伤的修复。其X染色体上Srpx2基因的高表达提示特络细胞可能具有调节神经功能、促进血管形成,促进细胞生长及迁移的作用。

特络细胞基因谱研究显示该细胞中多种与组织结构稳定相关的基因高表达,提示其可能参与维持肺组织中组织结构的完整并促进其修复,但是基因谱结果并不能代表该细胞相关功能蛋白在组织中真实存在,因此尚不能确定特络细胞在肺组织中具有组织保护、促进损伤肺组织修复的潜能。

肾脏 肾脏中亦存在特络细胞,Qi等[19]的研究显示特络细胞分布在肾皮质的间质中,部分覆盖肾小管及血管壁;Sutton等[20]的研究也提示肾皮质中存在特络细胞;Zheng等[21]发现特络细胞及其细胞延长部分比邻毛细血管分布,在肾小囊下区域与巨噬细胞相连。这些特络细胞亦发挥着肾组织保护作用。Li等[22]的研究显示,肾脏中特络细胞有促进缺血性肾小管损伤修复的作用,实验过程中可观察到外源性注射特络细胞可减轻肾功能不全,直接证据为血尿素氮及肌酐水平均较对照组降低,即特络细胞可以改善肾脏缺血再灌注后的组织损伤。此外,特络细胞经尾静脉注射后,多种促进肾小管上皮细胞增殖的生长因子表达水平增加,间接提示特络细胞的保护性功能。由此推断,特络细胞可能通过增加相关生长因子的表达而促进组织损伤的修复。

肝脏 Xiao等[23]证实小鼠肝脏中存在特络细胞,主要分布在狄氏间隙中。Wang等[24]对肝脏中特络细胞的功能进行了研究,用部分肝切除术诱导肝脏再生的模型研究特络细胞在肝脏再生中的作用,结果显示特络细胞的数目在肝细胞高增殖率时明显增高,且术后干细胞增殖高峰与特络细胞数目增加高峰相一致,此外还有研究显示怀孕期间的肝脏中两个增殖高峰也存在特络细胞数目的增加[25],即特络细胞与肝细胞的增殖呈正相关,结合特络细胞可通过其TP形成复杂的三维间质网络而作为结构支撑,考虑特络细胞可通过提供良好的微环境而促进肝脏细胞的增殖,进而参与肝脏损伤后的修复再生。相反,在肝纤维化中,特络细胞的减少可能加重干细胞系的损伤,影响肝细胞的增殖,损伤肝脏的再生与修复[26],结合既往研究显示特络细胞对组织细胞及干细胞具有支持营养的作用,提示特络细胞可促进肝内干细胞的增殖,进而参与肝组织损伤的修复。

脑和脊髓 特络细胞在脑组织中分布于特定的区域,Popescu等[27]通过电子显微镜和免疫荧光技术证实在大鼠的脑膜及脉络膜丛、室管膜下层,干细胞附近存在特络细胞。在成年鼠蛛网膜中,特络细胞主要存在与大血管周围,并将其细胞凸起延伸到蛛网膜细胞之间。在成年鼠脑室管膜中,特络细胞主要分布于室管膜细胞及有孔毛细血管之间。特络细胞常会邻近脑内的干细胞分布。目前暂无脑中特络细胞功能的直接研究,但与成熟神经细胞再生相关区域中特络细胞的存在提示该细胞可能参与神经干细胞的调控。结合特络细胞在其他组织中有调控干细胞的潜能,考虑脑内特络细胞可通过营养或促进干细胞的增殖而促进脑组织的修复。

特络细胞修复作用的可能机制 尽管多项研究显示特络细胞可能具有促进组织修复的作用,但是其具体机制尚不明确。结合特络细胞的分布特征、蛋白表达情况等,提示特络细胞可能通过协作干细胞增殖分化而增加组织实质细胞的数目及通过促进组织血管新生的方式为组织修复提供良好微环境这两种途径促进组织修复。

协助干细胞/前体细胞的分化 在几乎所有的组织器官中,特络细胞均邻近干细胞及前体细胞分布[12,28-29],特络细胞可通过直接的胞间连接或间接的胞外囊泡调控干细胞增殖进而发挥修复损伤组织的作用。Popescu等[4]的研究显示特络细胞与干细胞直接联系,并形成耦联结构[1,7,23]。研究显示,特络细胞可能具有滋养及引导干细胞及祖细胞分化的潜能[30],及调控细胞的生长及增殖的功能[4,9,30]。此外,特络细胞还可通过分泌携带miRNAs的胞外囊泡进行调控转录活性及干细胞的激活[31],进而引起干细胞介导的组织再生和修复[4,12]。Kostin等[30]利用特络细胞与心肌干细胞共培养发现,特络细胞可能通过分泌物的增加影响心肌干细胞的增殖和分化。总之,特络细胞可通过与干细胞间直接或间接的信号交流影响组织干细胞的增殖分化,进而参与组织的损伤修复。

促进组织血管形成 在肺组织中,特络细胞可能在血管内皮细胞的血管生成过程中扮演重要角色[32],该实验中,特络细胞培养上清液中血管内皮生长因子的水平与对照组相比显著增高。特络细胞可增加人肺微血管内皮细胞的增殖率及其管腔形成能力,并可部分逆转LPS导致的管腔形成能力受损。在心脏中,急性心梗后小鼠心脏的新生毛细血管周围特络细胞的数目明显增加[33],梗死后心肌中特络细胞可能是通过分泌血管内皮生长因子及一氧化氮或释放含有促进血管新生的miRNA的囊泡参与血管发生相关。新生血管可为损伤组织的修复提供营养,并为损伤相关因子的排泄提供途径,因此推测在组织损伤后,特络细胞通过促进血管新生而促进组织损伤的修复。

结语 特络细胞作为一种新发现的间质细胞,尽管其生物学功能尚不完全明确,但是可以通过明确特络细胞的蛋白表达谱系及其基因与蛋白的工作网络而明确其具体生理功能。若将这些实验结果转化到对疾病的理解、诊治中,将为临床及转化医学作出巨大贡献。我们相信,随着对特络细胞研究的深入,该细胞可能会成为治疗各种组织损伤的新靶点,并为围术期脏器保护提供新途径。

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Advances of the injured tissue repairement function of telocytes

MA Rui-hua1, FANG hao1,2 △

(1DepartmentofAnesthesiology,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200540,China;2DepartmentofAnesthesiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Telocytes (TCs) are a kind of interstitial cells recently identified,which distribute in the heart,lung,liver,kidney,brain and some other organs.These cells are characterized by a small cell body and extremely long and thin telopodes (Tp).The TPs arranged in moniliform aspect with alternation of thin segments and small dilations,forming a complex 3D network with the surrounding cells.More and more researches show that TPs have a role in injured tissue repairement directly or indirectly.This review focus on its function of tissue repair and the possible mechanism.

telocyte; repair of tissue injury; function

Q25

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.02.021

2016-06-21;编辑:王蔚)

△Corresponding author E-mail:drfanghao@163.com