同型半胱氨酸、相关基因多态性与急性脑梗死关系的研究进展

刘玉梅++++++邓本强

[摘要] 随着人们生活水平的提高，急性脑梗死的发病率呈逐渐升高的趋势，然而本病缺少有效的治疗手段，预防是降低本病发病率的关键。然而在积极控制一些危险因素后，仍有部分患者发生急性脑梗死，提示仍然有未知的危险因子未被人们所重视。国内外学者通过大量的调查研究发现，高半胱氨酸血症和某些基因多态性与急性脑梗死关系密切，本文对此进行了综述。

[关键词] 高半胱氨酸血症；基因；脑梗死；综述

[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）02（b）-0047-04

[Abstract] With the improvement of people′s living standards， the incidence of acute cerebral infarction is gradually increasing. As a result of the absence of effective treatments， prevention is the key to reducing the incidence of this disease. However， there are still some patients with acute cerebral infarction， which suggests that in addition to the known risk factors， there are still some unknown risk factors should be valued. After a large number of researches and studies， international and domestic scholars find a close relation on hyperhomocysteinemia， genetic polymorphisms and acute cerebral infarction. This article explains this in detail.

[Key words] Hyperhomocysteinemia； Gene； Cerebral infarction； Recapitulate

根据世界卫生组织统计，目前全世界脑梗死患者有5亿多人，我国是急性脑梗死的高发国家，大约以200万人/年的速度递增；其中每年因脑梗死死亡的人数大约有170万人，预计到2030年，我国将有650万人因脑梗死死亡[1]。目前对于急性脑梗死缺少有效的治疗方法，因此养成良好的生活习惯、积极控制危险因素，是降低该病发病率的关键。然而有研究发现，在积极干预吸烟、饮酒等危险因素后，本病的发生率虽然有所下降，但仍有相当多的患者发生急性脑梗死，尤其是二次卒中。这提示除了上述危险因素外，仍然有新的危险因子未被人们所重视。为此国内外学者通过大量的调查研究发现，高半胱氨酸血症、某些基因多态性与急性脑梗死关系密切[2]。

1 同型半胱氨酸与急性脑梗死

同型半胱氨酸（Hcy）又被称为类半胱氨酸、高半胱氨酸，其前身是甲硫氨酸和半胱氨酸[3]。在Hcy代谢的过程中，B族维生素和叶酸起着至关重要的作用，如果两者在体内缺乏，则可能导致Hcy的蓄积，从而导致动脉粥样硬化的启动，加大了急性脑梗死的发病风险。随着我国老龄化的到来，急性脑梗死的发病率逐渐上升，Hcy作为本病的重要危险因素，已经得到医学研究者的广泛承认，目前已经被作为评估心脑血管疾病风险的重要因子[4]。

高浓度Hcy引起急性脑梗死可能存在以下几种机制：①Hcy可以加强低密度脂蛋白的硬化，并在硬化过程中产生大量的氧自由基和过氧化氢，同时高浓度的Hcy可以与低密度脂蛋白结合，形成一个能被巨噬细胞所吞噬的复合体，在被清除的过程中，继而形成泡沫细胞，大量的泡沫细胞在血管壁沉积，造成内皮细胞损伤以及功能的缺失，并最终导致动脉粥样硬化的发生；②Hcy可以减弱蛋白C的活性，破坏人体的凝血与纤溶机制，加速血小板的凝集，进而造成动脉硬化粥样斑块的形成；③高浓度的Hcy可以直接生成羟基内酯化合物，后者是形成血栓素的主要原因，继而造成血小板的异常聚集，并最终启动动脉硬化；④高浓度的Hcy可以直接引起血小板的活化，加速动脉小血栓的形成；⑤在Hcy代谢过程中，由于代谢的不彻底性，可以产生大量的氧自由基，导致内皮细胞受损，NO活性变弱，血管收缩作用得到加强，再加上Hcy代谢过程中本身可以造成血小板异常聚集，巨噬细胞的吞噬，便会直接导致血栓的形成，急性脑梗死的发生几率也大大增加[5-8]。研究发现，在急性脑梗死患者中，血浆Hcy水平呈高表达状态，同时在复发的脑梗死患者中的Hcy水平也高于首次发作者[9]。

2 相关基因多态性与急性脑梗死

随着人类基因技术的发展，有关基因多态性与急性脑梗死相关性的探讨取得较大进展。其中较为明确的有MTHFR基因、血管紧张素转化酶基因、纤溶酶原激活物抑制剂1基因、血管紧张素Ⅱ受体基因和载脂蛋白E基因等。

2.1 MTHFRE基因多态性与急性脑梗死

MTHFRE基因是一种具有高度多态性的基因，位于染色体1q36.3，全长约1980 bp。在该基因的第四个外显子上发生C677T突变时，其热稳定性便会受到影响，MTHFR酶活性降低，直接导致Hcy在体内蓄积，从而引起高半胱氨酸血症，继而诱发动脉粥样硬化的启动[10]。Schaffer等[11]研究发现，在急性脑梗死患者中，高Hcy血症是发病的主要危險因素，MTHFR基因的677TT突变与Hcy的高表达有直接的相关性，也是发生急性脑梗死的危险因素之一。

2.2 血管紧张素转化酶基因多态性与急性脑梗死

血管紧张素转化酶主要在人体内参与了血压的调节，是肾素血管紧张素系统的关键酶之一[12]。人们普遍认为血管紧张素转换酶基因可以通过不同的作用机制对心脑血管产生影响，在心脑血管事件的发生和发展中扮演重要角色，是研究心脑血管疾病的重点之一。该基因由26个外显子组成，位于17q23染色体上，全长21 kb。在人体中，包括3种基因类型：DD、DI和II。由于血管紧张素转化酶基因可以调控人体中50%的血管紧张素转化酶，所以该基因的多态性与血中相关酶的活性具有直接关系。范刚等[13]在排除了年龄、血压等因素的影响之后，仍然认为DD基因型是急性脑梗死的独立危险因子，并且认为对健康人群中筛查该基因是预防急性脑梗死的关键之一。

2.3 纤溶酶原激活物抑制剂1基因多态性与急性脑梗死

作为纤溶系统的重要组成部分，纤溶酶原激活物抑制剂1可以通过对组织中的尿激酶原型纤溶酶和组织性纤溶酶原激活物进行灭活处理，从而达到一致纤维蛋白溶解的目的。根据这种理论进行推断，这是一种可以激发动脉粥样硬化和血栓形成的物质[14]。但目前只有理论推断，尚缺乏相关研究成果论证。佴雪芹等[15]在研究中发现，女性急性脑梗死患者中，纤溶酶原激活物抑制剂1的4C/5G和5G/5G基因型患者的死亡率显著低于4G/4G的基因型；推测纤溶酶原激活物抑制剂1可能通过抑制组织性纤溶酶原激活物对神经元的影响，从而达到保护脑组织的目的，为治疗急性脑梗死提供了新思路。

2.4 血管紧张素Ⅱ受体基因多态性与急性脑梗死

肾素-血管紧张素系统作为人体中重要的血压调节系统，在血压的控制方法发挥着重要作用。随着人们研究的不断深入，研究者们发现这种系统实际上是一种酶联反应：首先在肾素的作用下，血管紧张素原被转化为没有生理效应的血管紧张素Ⅰ；继而在血管紧张素酶的活化下，紧张素Ⅰ被转化为紧张素Ⅱ；最后血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体的Ⅰ型相结合后变为具有相应的生理活性[16]。因此血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型是接受紧张素Ⅱ发挥生理效应的主要物质；在它的作用下，人体的脑血管以及微血管发挥收缩作用，进一步释放前列腺素以及儿茶酚胺等，促使血管平滑肌细胞发生不可逆的增生、肥厚等变形，血管管腔形态改变，继而引发血管内血流动学的改变，血流动力学的改变又加速了前列腺素和儿茶酚胺的释放，最终导致心脑血管事件的发生。在人类基因谱中，血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型基因主要由1个外显子组成，位于3q21-q25染色体上，全长仅有1 kb[17]。其发生突变的位置常在A11660上，常常突变为3种类型：AA、AC和CC。在人类的胚胎发育时期，紧张素Ⅱ受体Ⅰ型表达较为丰富，随着胚胎的成熟以及长成，当出生后其表达逐渐减弱，至成年人时基本处于一个低表达状态，但在病理状态下，其表达会异常升高。有研究发现，虽然3种等位基因的表达频率无显著性差别，但在含有AA型基因的患者中，脑梗死的风险更高，在调整性别、年龄以及生活习惯后，AA型基因仍然是急性脑梗死的独立危险因素；而在同时合并高血压的AA型基因正常人群中，其患有急性脑梗死的概率也是显著升高的，因此认为血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型基因的AA型变异是患有急性脑梗死的独立危险因素[18]。

2.5 载脂蛋白E基因多态性与急性脑梗死

载脂蛋白E基因是1种位于19号染色体上的特殊基因，其等位基因主要有3种：ε2、ε3和ε4[19]。在不同人种之间，载脂蛋白E等位基因的表达频率是不同的，一般而言ε3频率最高，其次是ε2和ε4。这种基因的差异性可能导致血脂水平的差异，从而与动脉硬化具有一定的关系，而动脉硬化的发生则是多数急性脑梗死发病的基础。Vignini等[20]人发现携带ε4基因的急性脑梗死患者的脑组织损伤最为严重，其次为ε3的患者。

2.6 纤维蛋白原基因多态性与急性脑梗死

在一项流行病学调查中发现，血浆纤维蛋白原与脑血管疾病，特别是缺血性的急性脑血管疾病中的关系较为密切，血浆纤维蛋白原功能的增强可能是启动动脉硬化和形成血栓的重要危险因子。位于血浆纤维蛋白原β基因启动区多态性位点β-148C/T可能是影响血浆纤维蛋白原基的重要位点，是调控人体中血浆纤维蛋白原浓度的重要因素之一[21]。

2.7 雌激素受体基因多态性与急性脑梗死

有研究发现，雌激素水平与动脉硬化、急性脑梗死（缺血性）有密切的关系[22]。内源性雌激素是否发挥着最终的生理效应与其是否与特定的受体结合有关，而与本身的分泌和代谢关系不大。即雌激素只有与其相应的受体结合后，才能发挥作用，而与雌激素相结合的一些受体则受不同的基因影响。其中雌激素受体α基因位于6q24-27，由8个外显子和7个内含子，14万个碱基对组成，在1号内含子中又含有多种启动子和增强子，不同的突变均可以产生不同的影响。Gaudtadnes等[23]发现，雌激素受体α与急性脑梗死之间存在顯著的相关性，同时这种基因与糖尿病、高血压以及高脂血症的关系十分密切，提示脑梗死的发生不但与雌激素受体α有关，而且与这些基础疾病的关系也十分密切，继而推断脑梗死不仅是一种多基因的遗传病，也是一种基因与环境共同作用的结果。积极的补充雌激素，尤其是绝经后妇女，可能对预防高血压、糖尿病以及脑血管事件发生具有积极作用。

2.8 RFC-1基因多态性与急性脑梗死

RFC是叶酸进入细胞线粒体中急性生物利用的重要载体，其浓度的多少以及活性的高低，直接决定了叶酸进入细胞中的能力。叶酸在人体内的主要存在形式是四氢叶酸（THF），在丝氨酸和甘氨酸转化的过程中，被氧化成为5，10-亚甲基四氢叶酸，后者又在相关酶的作用下，转变为5-甲基四氢叶酸。因此当RFC-1基因发生突变时，可能导致RFC转运叶酸的能力减弱，进而导致进入细胞中的叶酸减少，最终导致Hcy在体内蓄积，诱发动脉硬化的形成。因此推断，RFC-1基因突变可能导致脑血管事件发生。有研究发现，RFC-1基因的多态性与无症状脑梗死呈显著相关，携带GG型纯合子突变的人群发生脑梗死风险为AA和AG型的1.67倍，且这种趋势在中老年人中表现的更为明显[24]。

3 小结

急性脑梗死的发生是一个多因素、多机制共同作用的结果[25-26]，Hcy作为脑血管疾病独立危险因素已经成为一种共识，但基因多态性与脑梗死之间的关系尚未明确，研究成果也不尽一致，不过随着对各种相关基因多态性的研究，人们可能会找出一些治疗脑梗死新的方法和思路。

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