多模态影像定量参数分析在肝硬化结节癌变早期诊断及鉴别中的价值

艾竹， 梁倩雯， 钟桂棉， 向之明

多模态影像定量参数分析在肝硬化结节癌变早期诊断及鉴别中的价值

艾竹， 梁倩雯， 钟桂棉， 向之明

肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一。对癌变结节或小肝癌(SHCC)的早期诊断可以延长患者生存时间及提高生存质量，是降低HCC病死率的关键。近年来，随着各种影像技术的迅速发展，包括超声造影(CEUS)、普美显磁共振动态对比增强(DCE-MRI)及体素内不相干运动成像(IVIM-DWI)等技术可以从微观分子水平了解肝脏结节癌变的一系列病理生理及血流动力学改变，使小肝癌的检出率大大提高。本文旨在总结及回顾多模态影像定量参数对肝硬化结节癌变早期诊断及鉴别的价值，并对相关研究作一综述。

肝细胞癌； 超声造影； 普美显； 磁共振成像； 磁共振动态对比增强； 体素内不相干运动成像

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，病死率高，在我国肿瘤相关死亡中居第二位，仅次于肺癌[1]。早期肝癌临床症状不明显，大部分肝癌确诊时已属晚期，患者早已失去早期治疗的机会。我国大部分原发性HCC发生于病毒性肝炎肝硬化结节癌变。根据目前的认识，进展期肝癌5年生存率在12%以下，而小肝癌5年生存率可达50%～60%，生存率明显提高[2]。因此，检测早期阶段的肝癌具有重要价值。

肝硬化基础上形成的再生结节(regenerating nodule,RN)可发展为不典型增生结节(displastic nodule，DN)再发展为早期肝癌，即小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)，随后进展为HCC[3]。其中DN又可分为低级不典型增生结节(low grade displastic nodule，LGDN)和高级不典型增生结节(high grade displastic nodule，HGDN)，因HGDN的细胞异形性程度较明显，有恶变倾向，被认为是一种癌前病变。对肝癌的早期诊断，通常指对早期阶段的HCC，包括直径<2 cm的SHCC以及早期阶段肝癌、有恶变倾向的HGDN的早期检测及安全切除[4]。肝硬化结节从RN到DN再到HCC的发展过程，实际上伴随着肿瘤血管出现、逐渐增多并占主导地位的过程，良性结节主要以门静脉供血为主，随着结节去分化的进展，血管生成通路被激活，尤其是以非配对小动脉及微动脉增加为特点，结节也由以门静脉供血为主转变为以肝动脉供血为主[5-6]。因此血流动力学改变可以反映结节的病理变化过程，而影像学技术可以在活体上定期观察和监控肿瘤内血管生成的变化，通过多模态影像生物学指标对肝硬化结节癌变进行鉴别具有重要临床价值。

随着医学影像技术的发展，目前诸如超声造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)、普美显动态对比增强MRI(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)、磁共振体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging,IVIM-DWI)等新技术在结节癌变早期诊断及鉴别诊断中发挥着重要作用，但由于每种技术的成像原理不同，各有其优势及不足。围绕如何更加精准、高效地早期诊断及鉴别癌变结节，国内外学者进行了一系列相关研究。

1.CEUS定量参数分析对肝硬化结节癌变早期诊断及鉴别的相关研究

超声检查经济实惠，且无辐射，是目前公认的普检手段之一，特别是近几年兴起的超声造影，利用血管内微泡增加血液内背向反射，通过连续动态观察造影剂在血管脏器及组织内的分布情况来评估肿瘤灌注，从而提高结节癌变早期诊断的能力。目前超声造影定量分析参数主要包括开始增强时间(arrival time,AT)、上升斜率(ascending slope，AS)、达峰时间(time to peak,TTP)、曲线下面积(area under curve,AUC)、峰值强度(peak intensity,PI)、造影剂清除率(washout rates，WR)、灌注指数(wash-in perfusion index,WiPI)、相对增强度(relative enhancement degree,RED)和增强曲线斜率(enhanced curve slope，ECS)。

在肝硬化结节癌变的病理变化过程中，随着肿瘤分化程度的降低，病灶内微血管密度逐渐增高，相应超声造影剂不能自由通过血管壁，病灶内部微血管密度越大，进入的造影剂含量就越高，强化越明显。黄婷等[7]的研究认为SHCC与RN的AT无显著差异，但SHCC的对比剂PI明显高于RN，小肝癌的TTP明显短于而PI大于周边肝实质。与此研究结果类似，贾春梅等[8]发现与同深度肝硬化组织及RN相比，SHCC的AT、TTP较短，PI较高，曲线尖度较大。因此，参数TTP、PI的变化可能提示结节发生恶变，提高早期肝癌的检出率，但AT相关结论不一致，有待进一步研究。Zheng等[9]采用CEUS参数成像联合参数灌注成像的定量分析发现，病灶发生癌变时其RT、TTP、mTT短于周围肝实质，认为mTT可在一定程度上提示早期阶段的HCC。此外，Feng等[10]研究发现，WR与肿瘤分化程度明显相关，低分化HCC的对比剂可更早廓清，在WR2截断点，即注入对比剂120 s后对比剂廓清，WR诊断高分化HCC具有较高的准确性。以上研究结果说明，超声造影定量参数对于肝硬化早期癌变结节及小肝癌有一定的诊断价值。

2.普美显DCE-MRI定量参数分析对肝硬化结节癌变早期诊断及鉴别的相关研究

DCE-MRI是一种根据病变中异常的微血管系统来评估病变组织生理性质的功能成像技术，可反映组织微循环血流灌注情况。MRI肝脏特异性对比剂钆塞酸二钠(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一种新型肝细胞特异性磁共振对比剂，通过静脉注射后经血液循环到达肝脏，可快速渗透肝内毛细血管网而分布于细胞外间隙内并迅速达到平衡状态。DCE-MRI能在扫描图像的基础上通过后处理获得一系列参数，如血管(血浆) 空间容积分数(Vp)、血管外细胞外空间容积分数(Ve)、对比剂从血管(血浆)空间渗漏到血管外细胞外空间的转运系数(Ktrans)、对比剂从血管外细胞外空间返回到血管(血浆)空间的速率常数(Kep)等定量参数及时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve,TIC)、强化时间(mean time to enhance，MTE)、正向增强积分(positive enhancement integral,PEI)、达峰时间(time to peak,TP)、最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)和最大下降斜率(maximum slope of decrease,MSD)等半定量参数，这些参数能反映肿瘤的血容量、血流量和内皮通透性，可定量反映肿瘤微血管环境的状态。

DCE-MRI成像的基础在于肿瘤内的血管生成。肝硬化结节癌变逐渐进展为早期HCC的过程中伴随着血流动力学的改变，由门静脉供血转变为以肝动脉供血为主。肿瘤新生血管结构紊乱扭曲，基底膜欠连续，与正常血管相比具有较大的渗透性，因此对比剂在肿瘤组织中的分布及代谢不同于正常组织。Chen等[11]的研究显示定量参数Ktrans与微血管密度(microvascular density,MVD)具有正相关性，而Kep、Ve与MVD没有明显相关性，Ktrans可以无创性评估肿瘤血管生成，对早期诊断肝硬化结节癌变具有重要意义。Zhang等[12]进一步研究发现在HCC中Ktrans和iAUC值最高，其次为DN和RN；Ktrans具有高拟合优度，Ktrans升高可能提示结节恶变。不同于前两者的研究，Jajamovich等[13]基于Tofts模型和快门速度模型分析HCC灌注定量信息，进一步论证了Ktrans在结节癌变早期诊断中的准确性和稳定性。Gd-EOB-DTPA作为肝脏特异性对比剂，已被临床证实能显著提高癌变结节或小肝癌，尤其是直径小于1 cm的微小HCC的检出率，在肝胆特异期，90%的早期HCC或SHCC与周围正常肝实质信号相比呈相对低信号[14-15]。Golfieri等[16]认为普美显DCE-MRI肝胆期对HGDN及早期HCC的诊断敏感度优于普通增强MRI。Channual等[17]基于Gd-EOB-DTPA特异性肝胆期，通过比较不同增强时相结节与周围肝组织的信号强度比值，可获取LGDN、HGDN与HCC的相关定量信息并进行鉴别诊断。Bartolozzi等[18]则进一步通过增强比与病理结果进行对比发现, 肝胆期HGDN与HCC增强比差异不大，但与LGDN具有明显差异，而动脉期HCC的增强比明显高于DN，所以联合动脉期和肝胆期可以获得诊断HCC较有价值的信息。上述研究表明普美显DCE-MRI对于早期结节癌变及小肝癌有较高的检出率和诊断符合率，在肝癌早期诊断中具有重要作用及独特优势，有较高的临床应用价值。

3.IVIM-DWI参数分析对肝硬化结节癌变早期诊断及鉴别的相关研究

DWI能够检测活体组织内水分子的扩散运动，反映局部组织的细胞密度、细胞外间隙情况，对早期病灶有很高的检出率，无须增强检查即可检测出微小病灶，成为MR检查中重要的功能成像技术，特别是近年来得到广泛关注的IVIM技术。IVIM-DWI在提供组织扩散信息的同时也可提供灌注信息，反映微血管内血液扩散过程，更全面地分析组织扩散成像数据，很大程度上提高了病变的检出率[19]，其代表性的定量参数为表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)、灌注分数(perfusion fraction，f)、纯扩散系数(diffusion coefficient，D)、伪扩散系数(pseudo diffusion coefficient，D*)。

在DWI鉴别诊断肝硬化结节早期癌变的研究中，Chen等[20]认为DWI对HCC与HGDN的鉴别具有重要作用，但在LGDN与RN的鉴别上无明确意义，但该研究不包括定量参数ADC值。Xu等[21]和Hwang等[22]研究发现乏血供HCC与DN的ADC值无明显差异，但可以通过高b值DWI中信号的差异对两者进行鉴别。但目前研究显示，DWI只对DN与HCC的鉴别相对敏感，对RN与DN的鉴别能力仍需进一步探究。随着IVIM-DWI研究的深入，Woo等[23]认为ADC值、D值与HCC病理学分级相关，随着HCC病理分级的减低，ADC值、D值逐渐增大，两者呈负相关，其中D值较ADC值对鉴别早期高分化HCC有更高的诊断效能。其它相关研究结果显示D值与HCC的病理分级呈明显负相关，HCC的D*值及f值与MVD呈显著性正相关[24-25]，可通过反映病灶内部血液动力学改变来检测结节是否癌变。肝硬化结节细胞结构及微循环的改变引起IVIM灌注参数随之改变，尤其是可反映病变血供的f值，在一定程度上反映了潜在的肿瘤细胞特征，有利于早期癌变结节的诊断，且IVIM-DWI无需注射对比剂，对于肾功能不全等对比剂禁忌症的患者，可作为增强MRI的替代检查方法。

4.多种影像定量参数联合应用对肝硬化结节癌变早期诊断及鉴别的研究进展

近年来，多模态影像成像技术的联合运用日益成为研究热点。CEUS、IVIM-DWI及DCE-MRI的定量参数均可在一定程度上反映肿瘤病理生理及血流动力学改变，但对肝硬化结节性质的判断各自仍存在不足及局限。联合多种影像参数可为肿瘤的鉴别诊断提供更多信息，提高诊断准确性和可靠性，这也是目前被认为诊断肝硬化结节早期癌变最有发展潜力和应用前景的手段之一。

目前的国内外文献中，同时采用CEUS、DCE-MRI、IVIM-DWI三种技术研究结节癌变的研究相对少见，主要原因包括：①检查时间长，受检者难以接受；②普美显剂量小，弛豫率低，其是否适用于动态对比增强还需进一步探讨，目前仅见少量报道。Ohama等[26]同时采用Sonazoid超声造影(SEUS)后血管期和Gd-EOB-DTPA增强MRI肝胆管期的研究认为，结节逐步恶变过程中，对Sonazoid的摄取逐渐减少，尤其是对Gd-EOB-DTPA的摄取，在癌变早期阶段即出现摄取量减少，但SEUS后血管期出现低回声可能提示特殊的HCC，有利于鉴别DN和乏血供高分化HCC，两者联合使用可明显提高诊断符合率。Xiang等[27]同时使用CEUS和MRI灌注定量分析的研究认为，CEUS能准确测量增强的时间-强度曲线，其参数AT、TTP、PI可反映肿瘤的灌注情况，DCE-MRI的灌注参数MTE和MSI在正常肝组织与边缘肿瘤组织中存在显著差异，且PEI、TP、MSI与MVD具有显著相关性，CEUS参数PI与DCE-MRI参数MTE、MSI呈正相关，PI、MTE、MSI在一定程度上可提示结节癌变。Alaboudy等[28]则同时使用SEUS、普美显DCE-MRI、增强CT三种技术进行研究，发现对于HCC，SEUS联合普美显DCE-MRI较仅用普美显DCE-MRI有更高的诊断敏感度，两者联合使用对于癌变结节及SHCC早期诊断具有非常重要的价值。而对于同时采用CEUS、IVIM-DWI及DCE-MRI三种技术联合诊断早期结节癌变及小肝癌，目前国内外文献十分少见。

综上所述，超声及MRI在时间、空间分辨力上各有优势和不足，可以互为补充，联合多种影像定量参数早期诊断肝硬化癌变结节或小肝癌具有较大的潜力和应用前景，但如何有效地联合多模态影像定量参数，仍需进一步的系统研究和探索。

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R735.7； R445.1； R445.2

A

1000-0313(2017)09-0990-04

2016-08-30

2016-12-23)

510006 广州，广州中医药大学(艾竹)；511400 广州，广州市番禺区中心医院放射诊断部(艾竹、钟桂棉、向之明)；510510 广州，广东三九脑科医院(梁倩雯)

艾竹(1990-)，女，湖北人，硕士研究生，主要从事CT和MR诊断工作。

向之明，E-mail:xzmgz@126.com

国家自然科学基金(81671853)；广东省自然科学基金项目2015A030313753)；广州市科学研究专项(201510010002)；广州市番禺区科技计划重点学科项目(2017-Z04-12)；广州市番禺区科技计划项目(2014-Z03-24)

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.09.021