肠道病毒71型手足口病流行病学及多器官损伤研究进展

李东明 林明

肠道病毒71型手足口病流行病学及多器官损伤研究进展

李东明 林明

世界范围内的几次手足口病大流行由20多种肠道病毒感染引起，其中以肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CA16）最为常见。EV71所致的重症手足口病可引起严重的神经、呼吸系统疾病和循环障碍等并发症，其病情进展迅速，病死率和致残率极高，已成为许多国家的公共卫生问题。因此，深入了解EV71感染手足口病流行病学特点及其致多器官损伤情况有重要意义。

手足口病； 肠道病毒71型； 流行病学； 多器官损伤

手足口病是常见的急性传染性疾病，在世界范围内流行，其病原体主要是多种肠道病毒［1-3］。大多数患者症状轻微，表现为低热、口腔溃疡和手、足、口等部位出现疱疹或皮疹，1周左右可自愈［4］；而重症病例可出现无菌性脑炎、脑膜炎、脑脊髓炎等神经系统疾病，以及肺水肿、肺出血等呼吸系统疾病和循环障碍等并发症而导致死亡［4-5］，已成为许多国家的公共卫生问题。随着对其病原学的不断研究，越来越多的病原体被发现并报道，但肠道病毒71型（EV71）和柯萨奇病毒A组16型（CA16）始终是导致手足口病的主要病原体，且EV71所致重症手足口病导致的儿童病死率和严重后遗症发生率无下降趋势，严重危害了儿童的健康。EV71所致的重症或危重症手足口病发病早、病情重，临床进展迅速，病死率及致残率高，且疾病负担日益增加［6-7］。因此，本文就EV71感染手足口病的流行情况和EV71感染重症手足口病器官损伤的研究进行简要的概述。

1 EV71型流行病学概况

EV71于1969年第一次从美国加利福尼亚州脑炎患者粪便中分离出来［8］，过去40余年，其在欧洲、美洲和中国台湾、中国香港等亚太地区爆发流行。1975年保加利亚爆发手足口病疫情，705例患者中死亡44例［9］；1978年匈牙利爆发疫情，1 550例患者死亡47例［10］；1987年美国发现重症患者20例，导致瘫痪7例［4］；1999年澳大利亚爆发EV71感染流行，发现重症患者29例［4-5］；日本在1973年和1978年分别爆发了两次手足口病［11-12］。自1997年4月马来西亚砂拉越州爆发手足口病大流行，导致48例患者死亡起［13］，手足口病在亚太地区进入了爆发流行期，新加坡、越南、泰国和韩国等地也均发生了手足口病疫情［14-17］。

1998年中国台湾爆发EV71感染疫情，哨点医院报道手足口病或疱疹性咽峡炎病例129 106例，重症405例，死亡78例［18］。2000年中国台湾再次爆发手足口病，感染80 677例，重症291例，死亡41例；2001年又一次报道重症手足口病389例，死亡55例［19］。中国大陆，1998年深圳报道从粪便和咽拭子中分离出EV71［20］；2007年4月山东临沂爆发手足口病，报道病例1149例，重症11例，死亡3例［21］；2008年安徽阜阳爆发手足口病大规模流行［22］，1～9月共报道病例61 049例，重症353例，死亡22例。为此，手足口病引起了相关部门的高度关注，2008年国家卫生部将其列入丙类传染病并进行监测管理，2008至2014年共报告儿童手足口病超过1 200万例，导致3 200例患儿死亡［23］。可见手足口病流行给儿童健康成长带来了极大威胁，己成为社会公共卫生问题。因此，加强手足口病流行病学的监测，并增加对疫情严重地区疾病监测和疫苗服用等方面的投入显得尤为重要。

2 EV71感染致多器官损伤研究进展

EV71感染的重症或危重症患者中，通过病毒的直接损伤、炎症损伤、缺血缺氧性损伤、免疫损伤、微循环和循环功能障碍等机制致病，既可造成脑、肺和心脏等单一器官损伤，也可累及多个器官导致多器官功能障碍综合征（MODS），且病情进展迅速，病死率极高，即使存活也可发生严重后遗症［24］。目前关于多器官损伤的研究较少，且主要集中在多器官损伤患儿的病理、生理和临床特点等方面。

2.1 EV71感染重症病例多器官损伤的病理特点 2000年马来西亚大学Shekhar等［25］报道了29例因迅速进展为神经性心肺功能衰竭而死亡的EV71感染病例，在获得的5例中枢神经系统组织和2例脑干组织中均发现炎症性病变，而10例心肌组织并无心肌炎改变。2009年北京大学陆敏等［26］对5例死亡病例的脑、肺、心、肝、肠、脾、胰腺、肾和淋巴结等进行病理解剖，结果显示其中4例有多器官损伤的病理改变，表现为脑炎和脊髓炎改变，伴有脑水肿，肺淤血、神经源性肺水肿、肺出血和广泛的肺透明膜形成以及肺泡间隔增宽及炎症细胞浸润，肠道等多部位淋巴组织增生。2013年广西医科大学韦丹等［27］报道了14例EV71感染死亡病例的尸体解剖结果：脑干变性、坏死，未见其他器官炎性改变。2011年暨南大学刘伟伟等［28］报道了7例死亡患儿的尸体解剖结果：脑干及延髓变性、坏死，伴炎症细胞浸润；肺水肿、肺出血、明显的肺透明膜形成，伴肺泡间隔炎症细胞浸润；心脏间质有充血、水肿，伴心肌间质炎症细胞浸润；肝细胞局部水肿、变性，伴肝窦淋巴细胞浸润。2015年广西医科大学孙丹等［29］报道了15例死亡病例解剖结果：脑干、延髓变性、坏死；肺水肿、肺出血和少量肺透明膜形成，伴肺泡间隔炎症细胞浸润；心脏间质充血、水肿，伴心肌细胞炎症细胞浸润、心肌纤维变性、坏死；肾出血以及脾淤血。以上报道的死亡病例发生的多器官损伤多以脑、肺损伤为主，部分病例伴心、肝、脾脏、肠道等器官病理损伤，且多有较突出的炎性损伤。

2.2 EV71感染重症患者的病理生理特点

2.2.1 EV71 直接致病 Pérez-Vélez等［30］研究显示，采用聚合酶链反应（PCR）方法对EV71感染患儿脑脊液、呼吸道和肠道等部分取样进行EV71检测，阳性检出率分别为31.12%、100%和87.5%。研究显示，在死亡患儿脑干、肺脏、心肌和肝脏的组织切片中全部检出EV7病毒核酸；在死亡患儿脑组织多部位、呼吸道黏膜上皮细胞、巨噬细胞、肺泡细胞、腺上皮细胞和肠道黏膜上皮细胞中也全部检出EV71-抗原阳性［30］，这表明 EV71 除有高度嗜神经细胞性［31］，也有嗜多器官组织细胞性，因而导致多器官损伤。

2.2.2 炎症反应与免疫功能紊乱 近年来，炎症反应对手足口患者器官损伤的作用已被广泛研究和证实，且受到临床医生的高度重视［32］。EV71等肠道病毒引起的手足口病在世界范围内交替流行，由于临床医生对表现为高血压、高血糖、中性粒细胞计数升高、气促、高热、兴奋、肢体抖动、谵妄、躁动等全身炎症反应的早期危重型病例重视不够，从而导致了患者病情加重。当临床表现出循环、呼吸功能障碍等严重并发症时，多因无病原菌感染的实验室证据，错过了最佳干预时期，导致脓毒症和感染性休克的发生发展，最终导致心、肺和脑等多器官功能障碍，疾病进入危重期，甚至死亡，存活病例也多预后不良，这使临床医生极为困惑。近年来，对已诊断为病毒感染但未发现病原菌感染证据，且其临床表现与细菌性脓毒症一致的全身性感染病例诊断为病毒血症或类脓毒血症［4，33］，这给符合全身炎症反应的EV71感染患儿的诊疗提供了依据。EV71感染的病例发生脑损伤［34］或肺出血、肺水肿等肺损伤表明患者伴有炎症性损伤，同时CD4+和CD8+T淋巴细胞及NK细胞等细胞免疫下降［35-36］，提示机体炎症反应失衡和免疫紊乱。

2.2.3 循环与线粒体功能障碍 研究表明，多数EV71感染死亡病例尸体解剖未发现明显的心肌损伤病理变化［25，27］，然而患者治疗期间却常伴有休克或继发休克［37-38］。1998年中国台湾长庚纪念医院Hsueh等［37］报道了1例类脓毒血症的EV71感染重症病例，患者在24 h左右死于呼吸、循环衰竭，临床有无菌性脑膜炎、脑脊髓炎和肺出血表现，符合多器官损伤诊断。尸检结果显示脑干、脊髓等部位神经元线粒体有变性、膜性小泡和空泡样改变。EV71感染危重症患者发生的休克可以是单一性休克，也可以是混合性休克［39］。在整个病程中可表现出包括心源性休克的不同类型休克，这种休克可能为一过性［24，38］、持续性、反复性或迁延性的休克，从而引起机体携氧功能障碍。若休克纠正后继发氧利用障碍或能量代谢障碍，可导致器官损伤进行性加重。因此，循环障碍、线粒体功能障碍和炎症损伤的发生是多器官损伤的间接机制。

2.2.4 肠源性因素 陆敏等［26］研究显示，EV71感染死亡病例的肠道屏障功能发生障碍，临床病例特点有肠道上皮细胞病变、淋巴组织增生和细胞凋亡；而危重症病例有消化道黏膜损伤出血等表现，多由吸收障碍导致的腹泻和动力麻痹导致的腹胀引起。通过肠道细菌或毒素可以诱发多器官损伤，或使原有的多器官损伤进一步加重。因此在EV71感染重症或危重症病例的救治时应注意胃肠功能的保护，防止肠道进一步污染。

2.3 器官损伤的临床特点 1998年中国台湾长庚医院报道了1例重症病例，病情进展迅速，以类脓毒血症为主要临床表现，序贯累及脑、肺、循环和凝血功能，临床诊断为多器官损伤，患者在24 h左右死于呼吸、循环衰竭。尸检结果显示脑干、脊髓等部位神经元线粒体有变性、膜性小泡和空泡样改变［37］。1994至2003年中国台湾大学报道的EV71感染危重和死亡病例主要为脑、肺损伤，同时伴有类脓毒血症、心肌炎、肝衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）等的多器官损伤［24］。2000年马来西亚大学 Shekhar等［25］报道了 29例EV71感染病例均因迅速进展为神经性心肺功能衰竭而死亡，多数患儿临床表现和影像学检查提示为左心衰竭，且并发心源性休克和肺水肿，而10例心肌组织病理检查未见心肌炎相关病变。

综上，EV71感染患儿尤其是危重症患儿，存在以上导致多器官损伤或诱发多器官损伤的病理学依据、病理生理基础，以及比较突出的脑、肺、心等多器官损伤的临床表现，EV71感染重症和危重症患者易发生多器官损伤。

EV71感染手足口病患儿病情变化快［39］，其在世界范围内爆发流行，严重危害儿童的健康，已成为社会公共卫生问题。尽管EV71病毒疫苗已经可以预防接种，也取得了良好的效果［40］；但在我国，这种二类疫苗并未被广泛接种。因此有必要加强疾病相关知识普及，增加对疾病预防的投入，积极推进疫苗的预防接种。EV71感染重症或危重症病例发病早、病情重，临床进展迅速，可造成单一或多器官损伤，病死率极高，而存活者也可发生严重后遗症［24］。通过研究器官损伤的病理生理和临床特点，有助对EV71感染病例做到早诊断、早治疗，以防止疾病的进展［41］，尤其对防止其进展为多器官损伤就显得尤为重要；同时在疾病治疗的过程中，可有效地评估治疗效果，实时调整治疗方案。

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Epidemiology and multiple organ injury in HFMD of enterovirus 71: research progress

Li Dongming, Lin Ming. The Maternal and Child Health Care Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530003, Guangxi, China
Corresponding author: Li Dongming, Email: gxfyjyk1965@126.com

Several times of the worldwide epidemics of hand-foot-and-mouth disease (HFMD) are caused by infections stemmed from more than 20 kinds of enterovirus, among which enterovirus 71 (EV71) and Coxsackie virus A16 (CA16) are the most common. Severe cases of HFMD originated from EV71 may result in fatal complications like nervous system dysfunction and respiratory and/or circulatory failure. It has become a public health problem because of its rapid progression, high mortality, and morbidity. As a result, it is of great value to understand the epidemiological characteristics and its multiple organ dysfunction features of HFMD rooted in EV71 infection.

Hand, foot and mouth disease; Enterovirus 71; Epidemiology; Multiple organ injury

广西壮族自治区自然科学基金（2013GXNSFAA019256）

530003 广西南宁，广西壮族自治区妇幼保健院

李东明，Email：gxfyjyk1965@126.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.04.017

2017-09-18）

杨程伍 张耘菲）