血液透析患者抗血小板治疗的研究进展

姚佳舒 综述 龚德华 审校

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血液透析患者抗血小板治疗的研究进展

姚佳舒 综述 龚德华 审校

心血管疾病是慢性肾脏病(CKD)患者最重要的合并症和死亡原因。抗血小板药物是心血管疾病治疗的基石。目前抗血小板药物广泛应用于CKD患者的治疗。有关血液透析患者抗血小板治疗仍缺乏大型随机对照研究，本文结合近年血液透析患者抗血小板药物治疗相关研究、指南，对血液透析患者抗血小板治疗的研究进展进行综述。

抗血小板药物 慢性肾脏病 血液透析 冠心病

慢性肾脏病(CKD)已成为威胁公众健康的重要疾病，其相关并发症多，死亡率亦远高于健康人群，其中最重要死因为心血管疾病(CVD)，包括动脉粥样硬化、冠脉疾病、血栓栓塞性疾病及卒中等，这些疾病在维持性血液透析(HD)患者更为突出。对于非CKD的普通人群，抗血小板药物是预防上述CVD的主要措施，但对于HD患者，这些措施显著增加出血风险，是否能取得如普通人群一样的获益还不清楚。因此，对于HD患者，如何制定合理的抗血小板方案，以取得收益与风险的最佳平衡至关重要。本文旨在对HD患者抗血小板治疗的研究进展进行综述。

HD患者血小板功能的变化

血小板是止血的重要组成部分，通过释放5-羟色胺、血栓烷素A2(TXA2)等收缩血管，释放血小板二磷酸腺苷(ADP)和TXA2促进血小板聚集形成血小板血栓及为血液凝固过程中凝血因子激活提供磷脂表面，参与生理止血过程血管收缩、血小板血栓形成和血液凝固三个环节，并释放纤维蛋白原等凝血因子加速凝血过程，通过收缩使血块回缩。血小板还可参与动脉粥样硬化斑块的修复，但在心梗、缺血、卒中时可被异常活化而导致血栓形成及栓塞。因此，采用抗血小板药物抑制其异常活化是治疗这些心血管疾病的基石。

HD患者凝血及血小板功能变化非常复杂。每次透析都伴随一定程度的血小板、内皮细胞激活及凝血功能的改变，因此患者常存在血小板、内皮细胞和凝血功能慢性活化倾向，即高凝风险；另一方面HD时频繁使用抗凝药物，尿毒症毒素对凝血功能的抑制作用及血小板功能存在障碍，因此患者又存在出血风险。

抗血小板药物

抗血小板药物根据其作用于血小板激活、黏附、聚集的不同环节主要分为以下几类:(1)环氧化酶1(COX-1)抑制剂；(2)二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12抑制剂；(3)磷酸二酯酶抑制剂。

COX-1抑制剂包括非甾体类消炎药及阿司匹林，通过阻断花生四烯酸向TXA2的转化来抑制血小板聚集。阿司匹林具有较好的风险/效益比，心血管事件高风险的患者长期服用阿司匹林可以使严重心血管事件包括非致命性心肌梗死(MI)、卒中和血管性死亡的年风险降低25%[1]，以消化道出血为主的颅外出血并发症较少见。约2%～57%接受阿司匹林(300 mg/d)治疗的患者血小板功能仍保持较高活性而导致抗凝效果不理想[定义为“血小板高残余反应活性(HRPR)”]，可通过血栓弹力图(TEG)来测定，ADP诱导的血小板聚集率≥70%时可定义为HRPR[2]；对阿司匹林存在HRPR患者也可能对氯吡格雷反应不足(即双重“耐药”)，在女性和糖尿病患者中更为普遍，发生率分别为57.9%、52.6%[3]，增加氯吡格雷剂量或使用其他替代药物，如新型抗血小板药物普拉格雷、替格瑞洛，可减少“抵抗”的发生。

ADP受体P2Y12抑制剂包括噻吩并吡啶类(第一代噻氯吡啶，第二代氯吡格雷及第三代普拉格雷)，环戊基三唑吡啶类药(替格瑞洛)，ADP类似物(坎格雷洛)，磺脲类静脉制剂(依诺格雷)。

噻吩并吡啶类药物都需经细胞色素P450代谢为活性产物不可逆性抑制P2Y12受体起作用。噻氯吡啶给药3～5d后达到最大作用，效果强于阿司匹林，出血率低，但因不良事件多(主要包括腹泻、皮疹和中性粒细胞减少)逐渐被氯吡格雷替代。氯吡格雷对P2Y12受体的不可逆性抑制作用常需停药7～8天才能恢复，也存在HRPR。阿司匹林和氯吡格雷双重HRPR的患者使用药物涂层支架(DES)后血栓形成风险非常高，可通过增加负荷剂量和/或维持剂量来改善治疗反应[4]。普拉格雷负荷剂量(60 mg)的抗血小板聚集作用为氯吡格雷(300 mg)的10倍[5]，其出血风险更高，TRITON-TIMI38研究[6]纳入13 608例行经皮冠脉介入治疗(PCI)的急性冠脉综合征(ACS)患者，随机给予阿司匹林加普拉格雷(PA)，或阿司匹林加氯吡格雷(CA)治疗，结果显示，PA组相比于CA组主要出血风险增加15%，对于有脑卒中或一过性脑缺血发作(TIA)病史的患者风险更高，因此不推荐应用于既往有脑血管疾病的患者。

环戊基三唑并嘧啶类药物替格瑞洛可逆性间接地抑制P2Y12受体，半衰期短(约6～12h)，需每日给药两次。PLATO研究证实对于CKD 3～4期急性冠脉综合征(ACS)伴/不伴ST段抬高患者，替格瑞洛较氯吡格雷显著降低血管源性、心梗或中风所致死亡率，心源性死亡、心肌梗死和中风等主要复合终点的绝对风险降低4.7%(17.3%vs22.0%)，全因死亡率降低4.0%(10.0%vs14.0%)，总的主要出血事件风险并无增加[7]。

磷酸二酯酶(PDE)抑制剂通过抑制PDE活性、升高血小板中环磷酸腺苷(cAMP)含量，抑制血小板聚集。包括吡啶并嘧啶类药双嘧达莫，PDE Ⅲ抑制剂西洛他唑。双嘧达莫除抗血小板作用外，还有扩张血管作用，但对已有粥样硬化的冠状动脉小分支扩张并不明显，存在“窃血现象”，易诱发心肌缺血，故不主张应用于冠心病患者[8]。对于中风的预防作用已被FDA批准，因已被临床证实与阿司匹林联合较单药可使中风或死亡风险降低37%[9]。西洛他唑临床并未显示改善DES植入患者主要预后指标[10]，且常因副作用(头痛、胃肠道症状和皮疹)较多导致停药。

抗血小板药物在HD患者的应用

HD患者使用抗血小板治疗的风险/获益比仍不清楚，据“透析预后及临床实践研究”(DOPPS)报道，不同国家接受抗血小板药物治疗率波动于3%～25%。HD患者使用抗血小板药物包括一级预防和二级预防两个目的。

一级预防当前没有明确证据支持患有CVD的HD患者使用阿司匹林作为一级预防。基于美国肾脏病数据库系统(USRDS)的一项观察性研究对3 374例伴/不伴CVD的初入透析患者ACS的发病率进行分析，未校正的分析结果显示，使用阿司匹林的患者较未使用者ACS发病率升高2.9倍，经多因素校正后这一现象并不存在，研究者对此解释为阿司匹林在已有CVD的患者中使用率更高(32.5%vs11.4%;P<0.05)[11]。需注意的是，HD患者阿司匹林抵抗现象更为普遍，独立危险因素包括糖尿病、年龄、透析龄、超敏C反应蛋白(hsCRP)等，可影响其治疗效果[12-13]。Ethier等[14]从DOPPS Ⅰ和Ⅱ研究中随机选择28 320例HD患者，分析显示入组时即使用阿司匹林者卒中风险低[相对危险度(RR)0.82;P≤0.01)，心梗(RR 1.21;P=0.01)和心脏事件(RR 1.08;P<0.01)风险高，消化道出血风险无增加。总之，低剂量阿司匹林虽不增加出血风险，但也未能降低CVD发病率和死亡率。

二级预防抗血小板药物作为心血管事件的二级预防的相关临床证据结果并不一致，不同类型事件其作用也存在差异。

心肌梗死 患者临床出现急性发作持续胸痛(>20 min)伴ST段抬高时，通常提示完全性急性冠脉闭塞，此时治疗目标是心肌血运重建，即通过血管成形术或纤溶治疗以快速、完全恢复心肌持续灌注。CKD患者血运重建较单纯药物治疗短期及长期预后更好。近年来HD患者心肌血运重建逐渐增多，冠脉支架放置率较十年前增加50%。USRDS数据分析结果提示，HD患者因基础状况差、不能耐受高风险的冠脉搭桥手术而多选择药物洗脱支架行PCI，除非存在多支冠脉性病变及某些非ACS患者才行冠脉搭桥手术[15]。因缺乏相关研究，HD患者PCI术后常套用普通人群应用指南给予双联抗血小板治疗。一项Meta分析显示，4 363例HD患者抗血小板治疗与否对全因死亡率无明显影响，心梗风险降低了13%[16]。需注意的是，这些早期研究纳入患者PCI使用的是非药物洗脱支架，本身预后较差，且HD患者氯吡格雷抵抗现象更为普遍，这些因素可能导致结果阴性。

当前关于HD患者抗血小板治疗的共识较少，一般性建议如下：(1)对于非血运重建患者，建议予阿司匹林负荷剂量150～500 mg，维持剂量75～100 mg/d，联合氯吡格雷75 mg/d，疗程1～12月，同时需注意阿司匹林高剂量的出血风险(主要是胃肠道出血)，长期维持治疗剂量建议小于100 mg/d；(2)PCI后临床稳定者，或高危出血倾向(如已口服抗凝剂)又需联用P2Y12抑制剂者选择氯吡格雷；(3) PCI术后缺血和/或血栓性风险超过出血风险，如糖尿病、ST段抬高性心肌梗死(STEMI)及使用氯吡格雷治疗时发生支架血栓事件时，才能选择普拉格雷；低体重(<60 kg)及年长(>75岁)患者应慎用，应用时需尽可能减少剂量5 mg；既往有短暂性脑缺血发作/中风或颅内出血病史患者禁用；(4) 替格瑞洛可用于CKD 4期以内的ACS患者；因需每日两次给药，依从性差者需谨慎；因存在药物相互作用，在使用CYP3A强效抑制剂或诱导剂患者也需慎用，既往有出血性卒中和严重肝损伤者禁用[17]。

普拉格雷或替格瑞洛这些作用更强的药物应用于透析患者尚缺乏大样本研究及长期观察支持，同时这些药物也会存在“药物抵抗” (发生率19%)[18]。

出血风险高是HD患者应用抗血小板药物不能忽视的问题。一项研究显示阿司匹林联合氯吡格雷治疗较安慰剂的出血事件发生率增加一倍[19]。另一项Meta分析则显示CKD患者抗血小板治疗主要或轻微出血风险分别增加33%、49%[20]。此外，许多移植中心因顾虑围手术期致命性出血风险及需大量输注新鲜血小板来纠正其功能而不愿将接受氯吡格雷治疗的CKD患者列入移植等待名单，因此抗血小板治疗可能影响HD患者肾移植机会。

外周动脉疾病 CKD患者肢体的外周动脉性疾病(PAD)亦较普遍，常需外科干预性治疗，同时这些患者截肢或血管重建术后死亡及并发症出现风险明显增加。HD患者即使是无症状的PAD亦是死亡的危险因素。普通人群采用他汀类药物、抗血小板药物(特别是氯吡格雷)、降压药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)都被证实可减少PAD患者心血管事件甚至在某些情况下预防PAD发生。CKD患者采用他汀或ACEI治疗也有助于降低心血管风险，对于是否能降低其PAD风险则无证据支持，同样也包括抗血小板治疗[21]。因此还需要进一步研究来验证降低CKD患者PAD并发症的有效措施。

房颤 CKD患者房颤较为常见，HD患者中更为普遍，主要诱发因素为普遍存在的CVD基础，包括左室肥大、炎症反应、心血管病变等因素，其他还有肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、自主神经功能紊乱、透析中电解质平衡紊乱、血容量波动等。由于CKD状态下很多病理生理机制改变，特别是出凝血系统的紊乱，导致这些患者发生房颤时血栓预防性治疗颇为棘手，因为出血及血栓性并发症风险都同样很大，且缺乏基于晚期CKD患者的临床研究数据，针对普通人群的房颤治疗指南推荐显然无法照搬。CKD患者长期或间断性发作房颤时，应将之视为出血及缺血性中风的高危人群。对于无或仅有一项中度危险因素的患者，可采用抗凝联合抗血小板治疗；对于有2个及2个以上危险因素的患者仅采用口服抗凝剂治疗[22]。

卒中 CKD患者也是中风的高发人群。CKD患者不仅有发生脑卒中的多种传统脑血管危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟等)，同时还有CKD相关危险因素(如贫血、电解质紊乱、尿毒症微炎症状态、氧化应激、高分解代谢等)。当前同样缺乏关于CKD患者缺血性卒中抗血小板治疗的指南建议。由于CKD患者出血风险高、对抗血小板药物反应差，血小板聚集抑制剂的选择和调整应谨慎及个体化，同时需注意阿司匹林可能加重肾功能不全。PDE抑制剂可纠正内皮功能障碍，这一作用可作为预防CKD患者中风的靶点。除抗血小板治疗外，其他包括调脂和降血压也是必须的[23]。对CKD患者的卒中预防的最佳治疗有待进一步研究。

保护血管通路 抗血小板药物用于HD血管通路保护的意义尚无定论。在一项迄今为止样本量最大的多中心随机对照研究中，透析血管通路联盟研究小组纳入877例HD患者，分别在动静脉内瘘手术后1天内给予氯吡格雷(负荷剂量300 mg，维持剂量75 mg/d)和安慰剂治疗6周，氯吡格雷治疗患者瘘管血栓形成风险降低(RR 0.63；95%CI，0.46～0.97)，同时出血风险并无明显增加(2.9%vs2.8%，P=0.84)[24]。一项荟萃分析显示单一抗血小板治疗并不增加出血风险，联合治疗则显著增加出血风险[25]。另一项荟萃分析显示，抗血小板治疗可使内瘘失败(包括血栓及闭塞)风险降低一半，对人造血管闭塞或自体内瘘、人造血管的成熟的影响尚无定论[26]。近期一篇综述分析显示，抗凝封管液或系统性抗凝药物治疗对HD中心静脉置管患者的全因死亡率无明显影响[27]。

单一抗血小板治疗相对风险较小，可能有一定获益，双重治疗则风险增加，不推荐使用。也有作者不支持在HD患者中常规使用抗血小板药物以维护血管通路，认为应个体化评估风险再考虑是否使用。

小结:目前关于抗血小板治疗在HD中应用研究较少，不同研究人群异质性亦较大，如有些研究纳入人群中血栓性原因导致死亡占较大比例，而其他研究则以非血栓性或非血小板聚集因素为主，研究结果显然不尽相同。此外，HD患者常有阿司匹林抵抗及HRPR现象，导致个体差异性增大，且单次HD后还会增加患者的血小板抵抗状态。尚缺乏RCT来验证阿司匹林作为透析患者动脉粥样硬化性事件的一级或二级预防措施的有效性及安全性。由于HD患者是动脉粥样硬化性事件高危人群，在没有禁忌症情况下，使用阿司匹林治疗是合理的。有适应症的HD患者建议行冠脉支架植入术，因HD患者再狭窄率高，建议使用药物洗脱支架，在这种情况下，采用合适抗凝治疗需充分评价出血风险，特别是拟采用双重抗血小板治疗。

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Antiplateletagentsinhemodialysispatients

YAOJiashu，GONGDehua

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedcine，Nanjing210016，China

Cardiovascular disease (CVD) is the most common cause of death in chronic kidney diseases (CKD). Moreover，antiplatelet drugs(AA) or anticoagulants are the cornerstones treatment of cardiovascular disease. AA are widely used in patients affected by CKD. However, hemodialysis patients, having an increased risk of periprocedural ischemic and bleeding complications, are excluded from most RCTs on revascularization；while, current treatment strategies are based on retrospective analyses of RCTs and data from registries. This article summarizes the recent progress in research on antiplatelet agents in hemodialysis patients based on the studies and guidelines in recent years.

antiplatelet drugs chronic kidney diseases hemodialysis cardiovascular disease

10.3969/j.issn.1006-298X.2017.06.016

南京大学医学院附属金陵医院(南京总医院) 硕士研究生(姚佳舒) 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2017-05-02

(本文编辑 凡 心)