水溶氟苯尼考的研究

刘红亮/河南省安阳市内黄县畜牧局

水溶氟苯尼考的研究

刘红亮/河南省安阳市内黄县畜牧局

氟甲砜霉素（Florfenicol）又名氟苯尼考，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、吸收快、体内分布广、半衰期长，能维持较长时间上的有效血药浓度等特点。对敏感菌所致的动物疾病疗效显著，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药，该药目前已在20多个国家上市。

我国于1999年批准上市，主要用于敏感细菌所致的猪、鸡及鱼的细菌性疾病的防治。市场销售的主要氟苯尼考制剂有注射剂、可溶性粉剂、溶液剂和预混剂等4种剂型。不同制剂的应用目的各异，疗效也有一定差异。氟苯尼考预混剂、可溶性粉剂和注射剂对鸡大肠杆菌病的有效率分别为70%、90%和93.3%，氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗。可见，氟苯尼考的水溶性会影响其生物利用度。科研人员从溶剂入手，研制很多氟苯尼考注射剂及口服溶剂。这虽在一定程度上改善了其水溶性，但在使用中仍存在一些问题。如溶解过程中若有水存在， 氟苯尼考将会析出， 溶液变混浊；低温下溶解速度较慢或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀；用有机溶剂助溶的氟苯尼考溶液对肌肉、胃肠道有刺激性；使用时因析出造成饮水器阻塞等这些问题，都会限制氟苯尼考的应用和推广。目前常用有机溶剂配制注射液或溶液，常引起局部刺激及毒性反应；有机溶剂的添加还提高制剂成本，给养殖户增加了经济负担。

鉴于上述原因，开发性能优良的水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点。下面就目前国内外水溶性氟苯尼考制备方法进行综述。

一、物理方法

1.包合法。包合法系指一种药物分子被包藏于另一分子的空穴结构内形成包合物，提高药物的溶解性和稳定性。魏小藏等采用饱和溶液法制备了氟苯尼考-β-环糊精包合物，使氟苯尼考在水中的溶解度由 1.41 mg/ml增加到 9.32 mg/ml，氟苯尼考在水中的溶解度大幅提高。邓利斌等将其制备成氟苯尼考-2-羟丙基-β-环糊精包合物，使氟苯尼考的溶解度增加了35.6倍(由1.3 mg/ml增加到 46.3 mg/ml)。

2.分散法。分散法是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术，可以提高难容药物的溶出速率和溶解度。洪涛等采用固体分散技术溶剂法以PVPK为载体成功制备氟苯尼考固体分散体，使氟苯尼考溶解度提高13.0倍，并且溶出速率明显提高。王笃学以聚乙二醇6 000为载体，采用熔融法制得固体分散体，此固体分散体在20 min时的药物累积溶出率达76.80%，说明聚乙二醇6 000对氟苯尼考有明显的助溶作用。刘洋等采用无溶剂熔融法，以聚乙二醇6 000为载体制备氟苯尼考固体分散体，固体分散体的溶出速率高于氟苯尼考原粉和物理混合物，固体分散体的溶解度达到3.441 mg/ml。

3.微粉化。刘永琼等选择低聚糖类辅料利用喷雾干燥法制备氟苯尼考可溶性粉。喷雾干燥得到的可溶性粉的溶出速率和溶出百分率明显高于物理混合物，其溶出率为99.05%，是氟苯尼考原料(溶出率2.35%)的42.15倍，使氟苯尼考的水溶性大大提高。

王安国等将PVPK30、SDS、氟苯尼考混合均匀，粉碎，过150目筛，然后再加入无水葡萄糖，混合均匀，配制成水溶性复方氟苯尼考微粉。经微粉后的氟苯尼考其粒度更加细微、均匀，因此表面积增加，孔隙率增大，吸附性和溶解性增强，药物能较好地分散、溶解于胃液中，增大与胃黏膜的接触面积，从而更易被胃肠道吸收，大大提高了生物利用度。

二、化学方法

对氟苯尼考结构进行修饰和改造，制成了氟苯尼考的前药，可极大改善了其水溶性。

1.氟苯尼考磷酸酯。先灵-葆雅公司开发的氟苯尼考磷酸酯，其钠盐溶解度高达700 mg/ml，且药代性能优良，生物利用度高，可方便地制成水性注射剂。但该产品合成反应条件苛刻，所需试剂昂贵且不易得，不适合工业化生产。

2.氟苯尼考琥珀酸酯。秦光成报道了氟苯尼考琥珀酸单酯及其制备方法，氟苯尼考琥珀酸单酯可由氟苯尼考与琥珀酸酐进行酯化反应得到；氟苯尼考琥珀酸单酯药学上可接受的盐如钠盐、钾盐、钙盐和镁盐等，以及与碱性氨基酸形成的盐包括赖氨酸盐和精氨酸盐，水溶性大于500 mg/ml。这类水溶性衍生物在体内水解后迅速释放出氟苯尼考，可作为氟苯尼考的高水溶性前药。刘哲林等通过酯化反应合成了琥珀氟苯尼考，即氟苯尼考丁二酸单酯为氟苯尼考的前药，它在动物体内可以代谢为氟苯尼考，其钠盐的水溶性100 mg/ml。

3.氟苯尼考与硝酸复合物。

彭游等用氟苯尼考13 g，加入适当浓度的稀硝酸15 ml，加热到40℃～50℃搅拌溶解后，静置约12 h。加入适量丙二醇搅拌约2 h，过滤，滤饼用适量乙醇清洗，烘干得白色水溶性氟苯尼考13.6 g，溶解度为1.7 g。可用作水针剂的原料，成本大幅度降低，水溶性更好。

四、结语

通过对国内外关于水溶性氟苯尼考的制备方法进行综述。可见，采用分散法得到的水溶性氟苯尼考的溶解度有一定的提高，但溶出速度不能满足制备可溶性粉的要求，仅能一定程度上改善氟苯尼考的生物利用度。用包合法得到的水溶性氟苯尼考溶解度可满足可溶性粉制剂的要求，但羟丙基-β-环糊精价格昂贵，很难应用于兽药制剂。相比之下，经化学修饰法得到的氟苯尼考磷酸酯溶解性能最佳，能满足各种水溶性剂型的需求，但制备成本较高；氟苯尼考丁二酸酯和氟苯尼考硝酸复合物的生产工艺加以改进，必将具有广阔的应用前景。相信化学结构修饰法必将成为水溶性氟苯尼考的主要研究方向。

（略）

中，必须强调综合防治的重要性。根据患病动物的种属、年龄、病理状况，在治疗过程中应加强动物的饲养管理，通过改善动物舍内温度、湿度和卫生条件，并纠正机体酸碱平衡失调，辅以全价营养，补充能量，提高机体抗病能力，促进动物疾病的康复。因此，只有认真做好综合防疫措施，才能提高机体的抗病能力，充分发挥药效，减轻疾病的症状，从而更有效地控制疾病的发生。