他汀类药物应用与新发糖尿病风险的相关性研究进展

王露洁，房传文，高 燕

他汀类药物应用与新发糖尿病风险的相关性研究进展

王露洁，房传文，高 燕＊

他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药，不仅可以阻断胆固醇合成，还具有抑制血管炎症反应，修复和改善血管内皮功能，减轻血管重塑，稳定斑块等多效性作用，显著降低心血管疾病和缺血性脑卒中的发病风险，目前已广泛应用于冠状动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防。但是随着他汀类药物的广泛应用，他汀类药物长期服用的安全性也日益引起人们的重视。故对以下人群服用他汀类药物对新发糖尿病的影响及其机制做一综述，包括已经存在糖尿病危险因素、应用脂溶性他汀、服用大剂量他汀、过低的低密度脂蛋白胆固醇水平、合并特定的基础疾病和某些特定人群。

他汀类药物；新发糖尿病；危险因素

他汀类药物是3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药，不仅可以阻断胆固醇合成，还具有抑制血管炎症反应，修复和改善血管内皮功能，减轻血管重塑，稳定斑块等多效性作用［1］，显著降低心血管疾病和缺血性脑卒中的发病风险。

他汀类药物目前已广泛应用于动脉粥样硬化性血管疾病的一级预防和二级预防，且在无禁忌证的情况下，建议长期服用。但他汀类药物长期服用的安全性也日益引起人们的重视。多项研究指出他汀类药物可以增加新发糖尿病（new-onset diabetes mellitus，NODM）的风险，2012年美国食品药品监督管理局根据JUPITER［2］，提到他汀类药物的使用会使空腹血糖和糖化血红蛋白水平轻度升高。该文将对他汀类药物应用与NODM风险及其可能的影响机制做一综述。

1 他汀类药物与新发糖尿病

他汀类药物在以下情况应用时，明显增加了NODM的风险：本身存在糖尿病（diabetic mellitus，DM）危险因素、脂溶性他汀的应用、大剂量他汀类药物的使用、过低的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、合并特定的基础疾病和女性等。

1.1 合并糖尿病危险因素 NODM本身就有特定危险因素，包括代谢综合征、空腹血糖水平升高、体质量指数≥30、糖化血红蛋白≥6%、高血压、高胆固醇血症［2］。他汀类药物在这类人群中应用时，NODM的风险将明显增加。2014年一项研究指出在服用每天阿托伐他汀80 mg的前提下，有2～4个DM危险因素的个体服用他汀类药物相较于没有或者只有一个危险因素的个体，可以使NODM的风险增加24%［3］。

1.2 不同的他汀种类与新发糖尿病风险 2016年一项回顾性队列研究纳入了20～63岁无DM病史的患者。该研究发现，服用他汀类药物治疗的患者相较于未服用的患者具有更高的DM风险 （P＜0．0001）。并且这种风险根据不同的他汀药物类型而存在一定的差异：对于没有DM病史的患者，服用洛伐他汀，阿托伐他汀，辛伐他汀和氟伐他汀时存在较高的风险，而普伐他汀和瑞舒伐他汀的风险最低［4］。另一项回顾性队列研究也证实了不同类型的他汀类药物所导致的DM风险不同。该研究纳入平均年龄59．9岁，且有高血压和血脂异常的16027例服用他汀的患者。但不同的是：普伐他汀增加DM的发病率（HR=1．3，P=0．0011），而氟伐他汀和洛伐他汀可以减少DM的发病风险［5］。虽然这两个研究用的分析方法一样，但是年龄跨度和相关危险因素不同，可能是导致研究结果出现偏差的原因。

不同理化性质的他汀类药物与DM风险的相关度不同。2010年一项荟萃分析纳入了13个与他汀类药物相关的RCT实验，平均随访时间为4年。在91140例非DM患者中，4728例发生了DM，其中2226例服用他汀药物治疗。研究发现，服用亲水性他汀类药物可以增加8%的2型糖尿病（T2DM）风险，而服用亲脂类他汀药可以使T2DM的风险增加 10%［6］。

1.3 强化他汀治疗或过低的低密度脂蛋白胆固醇水平与新发糖尿病风险 强化他汀的应用会增加NODM的风险。相较于中强度的他汀类药物（阿托伐他汀10 mg、辛伐他汀20～40 mg、普伐他汀40 mg），高强度他汀（阿托伐他汀80 mg和瑞舒伐他汀 20 mg），具有更高的 DM 风险［7］。

2014年一项荟萃研究评估了强化他汀治疗降低LDL－C水平是否会进一步增加NODM的风险。该研究纳入了1966年—2012年的14个RCT，研究随访时间为两年，结果显示，强化他汀类药物治疗后，当 LDL－C 水平≤1．8 mmol/L 和 LDL－C 浓度在1．8 ～2．59 mmol 时 ，NODM 风 险 提 高 33% （OR=1．33）［8］。2015 年一项研究也指出在未用调脂治疗的个体中，更低的LDL－C水平会增加NODM的风险［9］。

2016年的一项荟萃分析纳入了50775例T2DM患者及270269例对照。研究表明，暴露于NPC1L1及其他基因或其附近的LDL可降低遗传变异，这与T2DM的高风险相关。指出了降低LDL－C水平的治疗可能存在的不良影响［10］。因此，目前的研究还是更倾向于降低的LDL－C水平与NODM存在相关性。

1.4 合并特定的基础疾病与新发糖尿病风险 合并不同的基础疾病与NODM的相关度不同。2016年，一项基于对韩国健康保险审查和评估服务索赔数据库的信息研究，共纳入了156360例缺血性心脏病的患者，其中94370例服用他汀类药物和61990例未服用他汀类药物。结果显示，NODM风险在服用他汀类药物的患者中更高 （HR 1．84，95%CI 1．63～2．09）。并且，所有的他汀类药物都可以增加缺血性心脏病患者的NODM风险［11］。另有研究发现，肝移植患者应用他汀类药物也可以增加移植后NODM的发病率，特别是对于空腹血糖水平较高的患者［12］。但是，对于家族性高胆固醇血症患者，他汀类药物并不增加其NODM风险［13］。

1.5 特定人群 除上述影响因素外，在不同种族人群，他汀类药物与NODM的风险也存在差异。2015年一项研究发现，高剂量的他汀类药物是导致西方人NODM风险增高的原因。而对于南亚人群而言，由于DM危险因素阈值较低和DM发病的年轻化，NODM的风险与应用他汀类药物的相关度不大［14］。

他汀类药物与NODM的风险在不同性别之间也存在差异。2012年美国进行了一项纳入153840例50～79岁的绝经后的非DM女性，时间跨度自1993年—1998年，涵盖美国40个临床中心招募并进行了随访。结果显示绝经后妇女服用他汀类药物可以增加NODM的风险［15］。而在该年龄段的男性人群中，未见相关报道。

此外，相关研究表明，甲状腺功能减退［16］、他汀类与噻嗪类药物联用［17］等亦可以增加服用他汀患者NODM的风险。

2 他汀增加NODM风险的相关机制

目前体外实验和动物实验表明他汀类药物可能通过损害胰岛β功能、减少胰岛素分泌、抑制胰岛素敏感性、损伤胰岛素信号传导通路等机制增加NODM的风险。

2.1 他汀类药物对胰岛β细胞的损害 胰岛素由胰岛β细胞分泌。他汀类药物可以使线粒体功能减退、一氧化氮合成增加、诱导胰岛β细胞凋亡。他汀类药物降低循环内的LDL水平，但增加细胞内LDL水平，血浆来源的LDL氧化可使细胞内发生免疫应答反应，进一步导致炎症反应，引起胰岛β细胞结构和功能损害［18］。

2.2 他汀类药物抑制胰岛素分泌 他汀类药物可降低辅酶Q10浓度，从而影响胰腺β细胞线粒体功能，减少ATP生成，胰岛β细胞表面的L型钙通道敏感性降低，细胞内钙离子浓度减少，降低囊泡胞吐作用，减少胰岛素释放［19］。另有一项体外研究也得到类似结果，辛伐他汀在血糖浓度为5．5 mmol/L和16．7 mmol/L时，可以使MIN6β细胞中的胰岛素分泌分别减少 59%和 79%（P＜0．01）［20］。

2.3 他汀类药物降低胰岛素敏感性 葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）是胰岛素敏感靶组织主要的胞膜转运蛋白。他汀类药物抑制蛋白质异戊二烯化，使脂肪细胞和肌肉组织内的GLUT4水平降低，削弱了骨骼组织和肌肉组织对葡萄糖的转运和利用，从而导致葡萄糖敏感性降低和糖耐量异常［21］。

2.4 损伤胰岛素信号通路 胰岛素受体底物－1（IRS－1）／磷脂酰肌醇 3 激酶 （PI3K）／蛋白激酶（Akt）通路是胰岛素信号通路经典的传导途径之一。 胞外的胰岛素与细胞表面的胰岛素受体α亚基结合，导致胰岛素受体β亚基空间构象改变，从而使β亚基受体上的酪氨酸残基自身磷酸化，进而与IRS－1上的PTB结构结合，并使后者磷酸化。磷酸化的IRS－1与PI3K结合，从而激活蛋白激酶B、丙酮酸脱氢激酶3、蛋白激酶C等蛋白，通过磷酸化的Akt通路加速葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）在脂肪细胞和骨骼肌细胞上胞内至胞膜的转运，提高葡萄糖的摄取，降低血糖浓度。他汀类药物通过抑制IR/IRS－1/AKT信号级联中的关键步骤，并阻碍GLUT4的功能和糖原合成的正常调节，减少葡萄糖摄取，从而导致胰岛素抵抗。不同他汀对胰岛素信号通路影响存在差异，其中辛伐他汀可以减少胰岛素受体、IRS－1、蛋白激酶和糖原合酶激酶 3β（GSK－3β）的磷酸化，下调GLUT4水平。而普伐他汀不抑制葡萄糖摄取，不增加胰岛素抵抗［20］。

除IRS－1／P13K／Akt信号通路外，他汀类药物还可以通过影响毒蕈碱M3、G蛋白偶联受体40（GPR40）信号通路等途径影响胰岛素分泌。2015年关于辛伐他汀的一项体外研究显示，辛伐他汀抑制钙离子从内质网释放，降低钾离子通道敏感性，减弱β细胞囊泡的胞吐作用，从而抑制毒蕈碱M3或GPR40 受体激动剂刺激的胰岛素分泌（P＜0．05），其对胰岛素分泌的抑制作用不受高血糖的影响［22］。

2.5 其他增加糖尿病风险的机制 近年来发现人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN）表达水平的升高亦可导致胰岛素抵抗，诱发DM。长期应用瑞舒伐他汀会导致PTEN表达升高，诱发胰岛素抵抗，这种现象在动物实验中已得到证实［23］。

3 降低他汀类药物导致糖尿病风险的措施

他汀类药物虽然会增加DM风险，但目前仍作为动脉粥样硬化性疾病的一级预防和二级预防用药，对心血管疾病患者的临床获益是肯定的。考虑到他汀类药物致NODM的风险以及药物相互作用可能增加这种风险，可从以下几个方面减少他汀的不良反应，增加他汀类药物的临床获益。

3.1 特定人群应用时减少剂量 老年患者是服用他汀类药物的主要人群，也是一组特殊人群，他汀类药物的安全性问题更应该重视。中国血脂指南［24］建议老年人治疗从小剂量起始，逐渐加量至达目标值，并注意监测肝肾功能和肌酸激酶（CK）水平。小剂量和常规剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可以降低总胆固醇（TC）、LDL－C、非 HDL－C 水平，同时具有良好的安全性［24］。

但是，目前还没有相关指南对老年的LDL－C控制目标做出特别的要求。2013年IAS［25］建议一级预防 LDL－C 的理想目标＜2．59 mmol／L、非 HDLC 为＜3．37 mmol／L， 二级预防的 LDL－C 目标为＜1．81 mmol／L、非 HDL－C ＜2．59 mmol／L。同时 IAS［25］建议，对于风险相对较低的或存在其他危险因素的人群，也可采用较宽松的干预目标。

3.2 避免药物相互作用 急性冠脉综合征（ACS）患者是他汀类药物的主要获益人群，在治疗中，常联用阿司匹林与氯吡格雷抗血小板聚集，为预防消化道出血，可同时服用质子泵抑制药（PPI）。

CYP3A4在氯吡格雷第二步转化即2一氧—氯吡格雷转化为硫醇活性代谢产物的过程中发挥作用。而辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀均经过CYP3A4途径代谢［26］。故氯吡格雷与这三种他汀联用，会共同竞争CYP3A4的同一结合位点，引起药物的相互作用，降低药物疗效。故应避免氯吡格雷和以上三种他汀的联合使用。

PPI抑制药经过CYP2C19在肝脏代谢，临床上常用的PPI对CYP2C19活性抑制的强弱为：兰索拉唑＞奥美拉唑＞埃索美拉唑＞雷贝拉唑＞泮托拉唑［27］。因此，临床在已使用同样经CYP2C19代谢的瑞舒伐他汀时，如需要加用PPI抑制药，应选择对CYP2C19活性抑制较小的泮托拉唑或者雷贝拉唑，以减轻药物之间的相互作用。

在今后的研究中，为减轻他汀类药物所增加的DM风险，可以从以下两方面着手：（1）前期研究显示LDL－C水平与NODM风险相关，因此在已经合并DM危险因素的患者中，可以考虑设定新的LDLC目标值，使之既能降低NODM风险，又不增加心血管事件。（2）他汀类药物应用会引起辅酶Q10的耗竭，通过一系列机制导致胰岛素分泌减少，在今后的临床治疗中，可以适当补充辅酶Q10，以阻止这种损伤。这两项措施或许可为今后的临床治疗提供新思路，但也需要设计严格的RCT实验对其进行进一步的研究。

综上所述，虽然有多项研究表明他汀类药物增加NODM的风险，但与降低心血管事件相比，他汀类药物在动脉粥样硬化性疾病中仍占有重要地位。但对于合并DM危险因素的患者，应该谨慎地选择他汀类药物［28］。亦有研究强调合并DM危险因素的患者可以通过加强锻炼，改变生活方式将他汀类药物增加NODM的风险减少50%［29］。同时，在临床用药中通过完善血糖监测，筛选心血管高危人群纳入治疗，争取最大限度避免他汀类药物的不良反应。

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Relativity of statins use and the risk of new-onset diabetes mellitus：Research progress WANG Lu-jie①，

FANG Chuan-wei，GAO Yan.①Shandong University of TCM and Materia Medica （Graduate in Jinan Military Region General Hospital），Jinan，Shandong 250031，China

Statins as 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase （HMG-COA） inhibitors，not only block cholesterol synthesis，but also have pleiotropic effects such as inhibiting vascular inflammatory reaction，repairing and improving vascular endothelial function，relieving angiogenic remodeling，stabilizing plaque and et al.Statins significantly reduce the risk of cardiovascular disease and ischemic stroke，and have been widely utilized in the primary and secondary prevention of coronary atherosclerotic heart disease （ASCVD）.However，with the widespread use of statins，the safety of long-term statin treatment has also attracted increasing attention.This review focus on the impact of statins on risk of new-onset diabetes mellitus （NODM） and its mechanism in the following people as with pre-existing risk factors for diabetes，taking high-dose statin or fat-soluble statin，with low levels of low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） and having specific underlying diseases in specific people.

Statins；New-onset diabetes mellitus；Risk factors

R587.1

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.10.039

2014年解放军总后勤部保健专项课题（14BJZ27）；2014年济南军区总医院院长基金重点项目（2014ZD05）

250355山东济南，山东中医药大学2016级 ［王露洁（硕士研究生），房传文］；250031山东济南，原济南军区总医院干二科（高燕）

高燕，Email：gaoyantianyu74@163.com

［2017－02－28 收稿，2017－03－26 修回］ ［本文编辑：吴 蓉］