动脉粥样硬化早期诊断方法的研究进展

徐 芸，尹立雪，2△

(1．西南医科大学，四川 泸州 646000;2．四川省医学院科学院·四川省人民医院超声医学研究所，超声心脏电生理学与生物力学四川省重点实验室，四川 成都 610072)

动脉粥样硬化早期诊断方法的研究进展

徐 芸1，尹立雪1，2△

(1．西南医科大学，四川 泸州 646000;2．四川省医学院科学院·四川省人民医院超声医学研究所，超声心脏电生理学与生物力学四川省重点实验室，四川 成都 610072)

我国动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)的患病率逐年增加，已成为心脑血管事件发生的主要原因，临床需要建立可靠的、系统性的方法来发现早期动脉组织结构及功能的异常改变。目前早期诊断及评估AS的方法主要有血清学指标检测、影像学技术及其他技术。本文就近年来这些方法对早期AS评估的研究进展进行综述，为临床寻找更可靠的方法来早期发现和干预AS。

动脉粥样硬化;超声;磁共振成像

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是以动脉壁硬化及内膜粥样斑块形成为特征的一种疾病，是心脑血管事件的主要原因。近年来，发达国家心脑血管疾病的死亡率逐渐下降，而发展中国家的疾病患病率却呈上升趋势。据报道，发展中国家负担了全球80%的心脑血管疾病［1］。AS具有复杂的病理生理机制，因早期临床表现隐蔽而易被忽视，在AS引起并发症之前，其进展期可长达十年。因此，早期诊断和动态监测AS发生发展过程是减少潜在的临床并发症和心脑血管事件总负担的关键。

1 AS发病机制

AS是一种慢性多因素参与的复杂病理过程，其发生的早期阶段是血管内皮沉积的低密度脂蛋白在氧自由基的介导下发生过氧化变成氧化低密度脂蛋白，氧化低密度脂蛋白造成血管内皮损伤并致血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、P-选择素、E-选择素等分子在血管内皮细胞表面的表达［2］，这些分子将导致单核细胞进入血管壁并促进局部炎症反应，局部炎症环境进一步激活单核细胞，持续浸润的单核细胞导致动脉粥样硬化的早期病变内膜增厚和脂肪层的形成。

2 早期AS检测方法

目前，早期诊断及评估AS的方法主要有血清学指标检测、影像学技术及其他技术。不同方法各有其优缺点，临床应综合多种手段实现对AS的早期诊断和监测。

2.1 生物标志物检测生物标志物是一个特征性的病理或生理过程的指标，它具有足够的准确性和再现性。传统早期AS的经典生物标志物有C反应蛋白、血清淀粉样相关蛋白、纤维蛋白原、分泌性磷脂酶A2等物质，这些物质作为AS的急性反应合成物，在早期即可增加，促进AS的发生发展。

近年，有研究发现一些非传统生物标志物与早期AS有很好的相关性，例如研究发现可溶性细胞间黏附分子-1和血浆网膜素-1水平、血浆生长分化因子-15浓度、血清缺血修饰白蛋白与其相关的晚期氧化蛋白产物是早期 AS的强力预测因素［3～5］。但是，这些生物标志物仍然在研究阶段，其对AS缺乏特异性。有研究认为，生物标志物的水平并没有明显的预测作用或与AS发生的任何时间点相关［6］，所以这些生物标志物水平与早期AS的关系仍不清楚。

2.2 超声评价超声检查技术是目前广泛用于诊断血管病变的技术，其具有简便、无创、经济等特点［7］。超声可结合其他危险因素综合评价AS的疾病变化过程以及所处的临床阶段。

2.2.1 超声测量血管壁内中膜厚度(intima-media thickness，IMT) AS早期形态学改变表现为弥漫性动脉壁增厚，IMT是一个经典的AS指标。二维灰阶超声对IMT的测量具有很大的优势。大量研究证实，IMT是早期预测血管事件的强力预测因子，如糖尿病、心肌梗死、中风、冠心病等［8］，提示 IMT伴随着AS的发生发展。但是，有研究却表明，IMT对未来心血管事件的风险预测作用尚小，并无明显关联［9］。这与 Kim 等［10］的研究结果一致，认为 IMT的变化并不敏感。然而并无大样本的确切研究验证这两种观点，IMT的异常值目前也尚无统一的标准，这在未来值得进一步深入研究。

2.2.2 血管回声跟踪技术(E-tracking，ET) ET是利用射频信号相位差法描记管壁运动的技术，可以自动计算分析血管弹性的各项指标并自动显示，分辨率可以达到0.01 mm，可为临床评价早期AS血管弹性提供较为准确的量化指标。Zhao等［11］用ET技术评价2型糖尿病并发高尿酸血症患者颈动脉弹性，结果显示僵硬度β、弹性系数EP明显高于对照组，动脉顺应性AC明显低于对照组，提示ET技术可以良好地评价血管功能的早期改变。这与Gan等［12］的研究结果一致。动物实验研究也表明，ET技术能敏感地反映兔早期AS动脉弹性功能的变化［13］。这些研究提示ET技术对AS早期临床干预和治疗提供了证据。虽然ET技术虽具有良好的敏感性，但其对操作手法的精确度要求过高，且在斑块形成之后，该技术在判断血管弹性上缺乏精确度，使其应用范围有限。

2.2.3 速度向量成像技术(velocity vector imaging，VVI) VVI是在斑点追踪的基础上结合超声像素的边界追踪、周期监测以及空间相干等技术而获得成像信息。在AS早期，它可通过检测动脉壁的运动速度、应变和应变率来反应不同位置的血管壁弹性以及运动特征的改变，且在AS斑块形成期，VVI对斑块的稳定性也有良好的评价作用［14］，其不受声束角度、动脉搏动以及血压的影响，具有很好的可重复性。Wang等［15］。研究发现VVI技术可定量评价血管壁弹性。不仅如此，在有AS危险因素的患者中，VVI对血管的评价也表现出良好的优越性［16］。综上研究认为，VVI技术对早期血管弹性及运动特性的改变具有良好的临床应用优势，但是VVI技术建立在二维超声基础上，故对图像的质量要求较高。

2.2.4 超声分子成像技术 超声分子成像技术评估早期AS主要依赖于血管早期事件的检测，如氧化应激、脂质积累、或上调内皮细胞粘附分子参与白细胞招募等过程。在临床前小鼠模型中，ICAM-1、VCAM-1和P-选择素的超声分子成像已证实在动脉粥样硬化斑块发生发展的过程中呈信号增强［17，18］。近年来，VCAM-1靶向微泡超声分子成像在纵向监测治疗干预对血管内皮细胞的炎症状态的影响也取得了良好的效果［19，20］。这些研究表明，超声分子成像可以提供AS早期迹象的成像信息以及对药物效果的评估信息。但是如何优化超声造影剂性能、增强微泡敏感性和特异性，并且寻找一种贯穿整个AS发生发展过程中高度相关的超声靶点仍然是一个挑战。

2.3 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)MRI有较高的软组织分辨率及空间分辨率，不仅可以评价血管的狭窄程度，而且可以动态观察血管管壁的变化。

2.3.1 普通MRI动脉壁增厚是AS的早期标志，大量研究采用MRI对动脉壁厚度的评估来实现对AS的早期检测。例如Liu等［21］采用1.5 T磁共振扫描，利用黑血技术双-反转恢复快速自旋回波序列自旋获取动脉管腔图像，分析在10年间371例观察者胸主动脉壁厚度的变化情况，发现若胸主动脉壁增厚率超过每年0.032 mm则提示其有更高的AS风险。Eikendal等［22］创新性地使用三维容积各向同性T1加权黑血技术快速自旋回波序列发现该技术对主动脉壁定量重现的优越性，可以检测早期病变的小的差异。因此，它可能是早期AS人群血管壁动态改变的一种有价值的评估工具。

2.3.2 磁共振分子成像(molecular magnetic resonance imaging，mMRI)技术 mMRI是将特异性的酶与分子探针连接，使其聚集于靶组织，使靶组织在分子水平特异性显像。目前，在AS早期病变中mMRI成像感兴趣的靶点包括早期炎症介质浸润和内皮细胞功能障碍。在早期AS的病变区涉及多种分子的参与，Chan等［23］采用了抗 VCAM-1抗体和反 E-选择素的抗体共轭超顺磁性氧化铁颗粒作为磁共振成像探针来评估AS患者的颈动脉，发现其成像结果与免疫组化结果相一致，显示了mMRI的敏感性。在内皮功能障碍时，内皮细胞中CD81表达呈明显上调。Yan等［24］制备了MRI分子靶向示踪剂CD81链接微米级氧化铁颗粒(CD81-MPIO)，在载脂蛋白E基因敲除小鼠主动脉根部中显像，结果显示信号增强部位与免疫组化的结果一致，提示CD81-MPIO靶向示踪剂可以使mMRI评价小鼠AS的进程实现“可视化”。

因此，mMRI为临床早期诊断AS提供了一种工具，这将有助于更准确的疾病风险分层，且随着多模态影像技术的发展，mMRI将为未来影像学的发展提供一个更好的机遇。但是，目前mMRI尚在研究初级阶段，其安全性、敏感性尚待进一步研究。

3 其他技术

3.1 脉搏波传播速度(pulse wave velocity，PWV)PWV是指脉搏波在某一段动脉上的传播速度，是评价血管弹性的重要指标。PWV可采用动脉硬化仪检测、多普勒超声检测、E-Tracking技术检测、波强法检测等多种检测方法。动脉僵硬度已逐渐成为一般人群、糖尿病和心血管病患者的心血管事件重要预测因子。PWV作为动脉僵硬度的标志，在AS的多种危险因素如空腹血糖调节受损患者中呈增高趋势［25］，在AS并发多种合并症如糖尿病、高血压等疾病的患者中也呈上升曲线。通常，PWV评估动脉硬化是在静息状态下进行，但对高血压患者运动后PWV的变化反应动脉僵硬度的研究中发现，PWV可为AS的严重程度提供更量化的危险分层［26］。但是，目前对于PWV的检测方法和算法并没有统一的标准，其测量稳定性和重复性在不同的检测方法中也存在差异。

3.2 血流介导的内皮舒张功能(flow-mediated dilation，FMD)许多研究证实，在AS早期，内皮功能的改变先于血管形态学的改变，FMD是用来评估具有AS危险因素的患者血管内皮功能的损害程度的一种检测方法。FMD测量通常采用的血管为肱动脉。Chatterjee等［27］研究发现，与对照组相比，早期类风湿关节炎患者有更低的肱动脉内径变化率，提示有过早AS，表明测定FMD是评估早期类风湿关节炎患者心血管风险的有用工具。Hitaka等［28］的研究表明，冠心病组的动脉内径变化率明显低于非冠心病组，证实FMD的连续测量方法是评价冠状动脉粥样硬化严重程度的良好工具。

3.3 光学相干断层扫描技术(optical coherence tomography，OCT)因OCT的高分辨率，近年来OCT在动脉壁结构变化的研究中也有一些突破性的进展。AS早期病变组织学基础分类分为I型、II型和III型，孙艳丽等［29］在对高脂血症兔血管病变评估发现，OCT在经病理证实发生早期AS病变的血管中有较高的检出灵敏度(Ⅲ型病变88%)，这与Kashiwagi等［30］的研究结果相一致。内皮功能障碍是AS的早期表现，Manfrini等［31］在对正常或接近正常的冠状动脉研究发现，在经乙酰胆碱试验评估的冠状动脉内皮功能障碍的节段中，OCT发现81.6%有早期的结构变化，提示内皮功能障碍和早期AS病变。这些研究为AS的早期病变的发现提供了技术支持，显示OCT具有良好的应用前景。

综上所述，多种技术能准确地发现和评估AS早期血管结构和功能的改变，动态观察AS的进展过程。但是各项技术仍然缺乏统一的测量和诊断标准，需要更进一步的研究。在这些技术中，超声成像尽管其局限性，仍然是目前临床应用最为广泛的AS的检测技术手段，其对未来AS的定位诊断和风险评估有很高的价值。同时，应将超声所观察到的动脉管壁厚度的变化、血管弹性的变化与疾病危险因素、早期血清学指标等相关联，综合实现对早期AS的早期发现以及评估，并采取干预措施，这对减缓疾病进展，改善临床预后有重要的意义。

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Research progress in early diagnosis of atherosclerosis

XU Yun，YIN Li-xue

R543.5;445

B

1672-6170(2017)04-0247-04

2016-11-02;

2017-02-07)

四川省科研院所科技成果转化资金资助(编号:11010122)

△通讯作者